Pascussi, Jean-Marc

Vilarem, Marie-José

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Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org Article « Ostéomalacie consécutive à la prise prolongée de médicaments : sur la piste de PXR, unrécepteur impliqué dans la détoxication / Drug-induced osteomalacia : possible role of PXR, areceptor involved in detoxification » Jean-Marc Pascussi et Marie-José VilaremM/S : médecine sciences, vol. 21, n°6-7, 2005, p. 582-583.   Pour citer cet article, utiliser l'information suivante : URI: http://id.erudit.org/iderudit/011185arDOI: 10.7202/011185arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 02:16582 M/S n° 6-7, vol. 21, juin-juillet 2005Ostéomalacie consécutiveà la prise prolongéede médicamentsSur la piste de PXR, un récepteur impliquédans la détoxicationJean-Marc Pascussi, Marie-José Vilarem> Le facteur de transcription PXR (pre-gnane X receptor, NR1I2) coordonne lafonction de détoxication, ensemble devoies métaboliques chargées d’éliminerles molécules lipophiles potentiellementtoxiques pour l’organisme [1]. En asso-ciation avec le récepteur des rétinoïdesRXR, il induit la transcription de gènescibles en se fixant sur leur promoteur, surde courtes séquences d’ADN (NRE). Il estexprimé dans le foie, le tube digestif et lesreins. Contrairement à la majorité desrécepteurs nucléaires «classiques» char-gés de reconnaître une hormone endo-gène en vue de régler une fonction phy-siologique, ce récepteur semble êtredédié à la reconnaissance de moléculestoxiques de structures et d’originesdiverses. En effet, son domaine de fixa-tion des ligands, à la fois vaste etflexible, lui permet de se lier à des molé-cules endogènes (stéroïdes, acidesbiliaires) et exogènes (toxines végé-tales, polluants, pesticides). Ses gènescibles englobent les acteurs de la fonc-tion de détoxication: notamment lescytochromes P450 2B6, 2C8 et 3A4, et lestransporteurs membranaires MDR-1 etMRP2. Par analogie avec le systèmeimmunitaire, PXR peut être assimilé à unrécepteur chargé de reconnaître de nom-breux agresseurs de nature chimique afind’induire l’expression des gènes chargésde les inactiver et de les éliminer.Ce récepteur joue aussi un grand rôle enclinique car il est à l’origine d’interac-tions médicamenteuses indésirables:modifications des paramètres pharma-cocinétiques, augmentation de la clai-rance ou de la toxicité des traitementsco-administrés [2]. En effet, PXR estactivé par de nombreux médicaments etil contrôle, par ailleurs, l’expression desenzymes et transporteurs ayant unimpact direct sur la biodisponibilité,l’efficacité ou la toxicité de nombreusesmolécules thérapeutiques (Tableau I). Par ailleurs, l’activation de PXR par cer-tains médicaments semble perturber l’ac-tivité biologique de certaines hormones,dont la vitamine D3. En effet, de nom-breuses observations cliniques montrentun lien entre la prise prolongée de phéno-barbital ou de rifampicine et l’apparitiond’ostéomalacie chez des patients [3, 4].L’ostéomalacie est une forme de déminé-ralisation osseuse généralisée par insuf-fisance de minéralisation calcique de lasubstance osseuse. La conséquence pos-sible est que, même sous des contraintesmécaniques normales, l’os peut fléchir.Les mécanismes moléculaires à l’originede ces cas d’ostéomalacie restent inex-pliqués. Cependant, une caractéristiquebiochimique commune est la réductionde la concentration de pro-vitamine D3(25-OH-VitD3) et du calcitriol (ou 1,25-[OH]2VitD3, hormone active) chez cespatients. Or, le calcitriol est essentiel aumaintien de l’équilibre phosphocalciquede l’organisme et à la bonne minéralisa-tion des os. En effet, après l’activationde son récepteur, le VDR (vitamin Dreceptor, NR1I1), le calcitriol stimulel’absorption du calcium et du phosphatedans le duodénum, la réabsorption ducalcium et du phosphate par le néphronet, enfin, induit la différenciation desostéoblastes (cellules chargées de lasynthèse de la matrice osseuse) [5]. Laconcentration circulante de 25-OH-VitD3et 1,25-(OH)2VitD3 est étroitementcontrôlée par le couple calcitriol/VDR quirègle l’expression de la CYP24, enzyme clédu catabolisme de la vitamine D respon-sable de l’inactivation de la 25-(OH)VitD3 et du calcitriol [6]. Or, il a étérécemment observé que la CYP24 est ungène cible du PXR [7, 8]. En effet, larifampicine et le phénobarbital augmen-tent le niveau d’expression de l’ARNm dela CYP24 ainsi que son activité enzyma-tique dans des cultures primaires d’hé-patocytes humains. Ces travaux fontsuite à des observations antérieuresmontrant, d’une part, que les récepteursPXR et VDR partagent des gènes cibles(CYP3A4, 2B6 et 2C8), et, d’autre part,qu’ils utilisent les mêmes NRE présents auniveau du promoteur de ces gènes [9]. Àl’inverse, l’expression des enzymes de labiosynthèse de la vitamine D3 (c’est-à-dire CYP27A, CYP27B et CYP2R1) ou duVDR restent inchangés. Chez la souris, lesagonistes du PXR, comme le PCN ou ladexaméthasone, provoquent in vivo uneaugmentation de l’ARNm de la CYP24rénale ainsi que de la concentration de24,25-dihydroxyvitamine D3 dans lesérum. L’expression ectopique du PXRdans des cellules rénales humaines(HEK293) permet une induction de l’ex-pression de la CYP24 par la rifampicine.Enfin, des études de retard sur gel et deco-transfection transitoire ont montréque les récepteurs PXR et VDR se lient auxmêmes séquences NRE du promoteur deNOUVELLEInserm U.632; IFR 122;Université de Montpellier 1;Campus CNRS, 1919,route de Mende, 34293 Montpellier, Francepascussi@montp.inserm.fr582-583.qxp  02-09-2005  15:45  Page 1M/S n° 6-7, vol. 21, juin-juillet 2005la CYP24 et augmentent la transcriptionde cette enzyme. Selon ces nouvelles données, certainesostéomalacies induites par des médica-ments pourraient être dues à l’augmen-tation de l’expression de la CYP24 provo-quée par l’activation du PXR qui se sub-stituerait au VDR. Il s’ensuivrait uneaccélération incontrôlée de l’inactiva-tion de la vitamine D3 essentielle aumaintien de l’équilibre phosphocalciqueet à la minéralisation osseuse (Figure 1).Ce mécanisme pourrait expliquer leseffets secondaires d’autres médica-ments plus actuels tels que les inhibi-teurs des protéases virales (VIH), dontcertains sont des ligands connus du PXRet provoquent des perturbations dumétabolisme osseux. Enfin, ces résultatsmettent à jour un nouveau mécanisme detoxicité des médicaments via la pertur-bation d’une voie de régulation physio-logique.Drug-induced osteomalacia:possible role of PXR,a receptor involved in detoxificationRÉFÉRENCES1. Kliewer SA. The nuclear pregnane X receptorregulates xenobiotic detoxification. J Nutr2003; 133 (suppl 7): S2444-7.2. Moore JT, Kliewer SA. Use of the nuclearreceptor PXR to predict drug interactions.Toxicology 2000; 153:1-10.3. D'Erasmo E, Ragno A, Raejntroph N, Pisani D.Drug-induced osteomalacia. Recenti Prog Med1998; 89: 529-33.4. 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Relations entre pregnane X receptor (PXR) et vitamin D receptor (VDR) influençant l’ho-méostasie de la vitamine D et la bonne minéralisation des os. L’activation du PXR par des médi-caments tels que la rifampicine ou le phénobarbital provoque la surexpression de la CYP24,enzyme majeure du catabolisme de la vitamine D (1,25-[OH]2VitD3) pouvant provoquer unedéficience en vitamine D et une déminéralisation osseuse. Activateurs de PXRRifampicine antituberculeuxArtémisinine antipaludéenClotrimazole antifongiquePhénobarbital anti-épileptiqueHyperforine antidépresseurPaclitaxel anticancéreuxRitonavir inhibiteur de protéases viralesAmprénavir inhibiteur de protéases viralesTroglitazone hypoglycémiantNifédipine inhibiteurs de canaux calciquesGènes ciblesCYP3A4 métabolisme des médicamentsCYP2C8 métabolisme des médicamentsCYP2B6 métabolisme des médicaments MDR-1 efflux de médicamentsUGT1A1 glycuronidationTableau I. Activateurs et gènes cibles du PXRhumain. La liste n’est pas exhaustive. NOUVELLES   MAGAZINE583582-583.qxp  02-09-2005  15:45  Page 2

Ostéomalacie consécutive à la prise prolongée de médicaments : Sur la piste de PXR, un récepteur impliqué dans la détoxication

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Ostéomalacie consécutive à la prise prolongée de médicaments : Sur la piste de PXR, un récepteur impliqué dans la détoxication

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