The discovery of in vivo active mitochondrial branched-chain aminotransferase (BCATm) inhibitors by hybridizing fragment and HTS hits

The hybridization of hits, identified by complementary fragment and high throughput screens, enabled the discovery of the first series of potent inhibitors of mitochondrial branched-chain aminotransferase (BCATm) based on a 2-benzylamino-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinone-3-carbonitrile template. Structure-guided growth enabled rapid optimization of potency with maintenance of ligand efficiency, while the focus on physicochemical properties delivered compounds with excellent pharmacokinetic exposure that enabled a proof of concept experiment in mice. Oral administration of 2-((4-chloro-2,6-difluorobenzyl)amino)-7-oxo-5-propyl-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile 61 significantly raised the circulating levels of the branched-chain amino acids leucine, isoleucine, and valine in this acute study

Ecologie de la santé: Pour une nouvelle lecture de nos maux

Prod 2017-108 EA BIOmE CT ? INRANational audienceQuand l'écologie pose son diagnostic. L'actualité nous le rappelle sans cesse : les maladies comme le paludisme, le Sida, ébola ou zika sont difficiles à combattre, et les maladies chroniques de type cancer, diabète ou maladies cardio-vasculaires toujours plus meurtrières. Pour la première fois de son histoire, l'humanité voit même son espérance de vie diminuer. Pour comprendre les raisons de cette crise sanitaire, l'écologie scientifique pose un autre regard sur la santé qui prend en considération les transformations de l'environnement et l'évolution de nos modes de vie. Cette nouvelle approche évolutive et écologique des problèmes de santé tente d'élucider les mécanismes en jeu dans la transmission et l'émergence de nouveaux pathogènes, mais aussi dans la résistance toujours croissante aux antibiotiques. Elle permet de mesurer l'effet des facteurs environnementaux sur la santé : concentration urbaine et industrielle et nouveaux comportements induits en matière d'alimentation et d'activités physiques. Cet ouvrage rédigé par des spécialistes issus des laboratoires du CNRS ou associés fait le point sur les recherches en écologie de la santé. Il permet à chacun de comprendre pourquoi il est essentiel de remonter aux sources environnementales et comportementales de nos maux, et de ne pas se limiter aux symptômes