Etudes de stabilité de médicaments anticancéreux injectables (apports analytiques et pharmaceutiques)

La prise en charge des patients atteints de cancer fait intervenir le pharmacien hospitalier dans la préparation des médicaments anticancéreux injectables. Afin de limiter les coûts de cette prise en charge médicamenteuse, une des alternatives consiste à optimiser leur préparation en prenant en compte la stabilité physico-chimique des anticancéreux : 1-en utilisant les reliquats générés lors de la préparation. 2- en évaluant la possibilité de fabriquer à l avance les préparations d anticancéreux. L absence de données de stabilité de ces médicaments nous a conduits à l évaluer sur le pemetrexed et le methotrexate afin de répondre à cette double problématique et d étudier le gain de coût associé.Nous avons démontré, au cours de ce travail, la stabilité des reliquats de pemetrexed-Alimta® pendant14 jours permettant ainsi leur réutilisation. Nous avons également montré la stabilité de solutions de méthotrexate conditionnées en seringues pendant 28 jours.Une des conséquences de ces études est la réalisation d économie pour la sécurité sociale par l optimisation de la gestion des reliquats d anticancéreux. Cette économie représente environ 10 % du budget annuel des anticancéreux injectables soit 750 kEUR. Nous avons montré au cours de ce travail l apport de la chimie analytique et organique ainsi que l apport de la pharmacie dans la mise en place et l exploitation des études de stabilité sur les médicaments anticancéreux injectables.Hospital pharmacists are involved in the management of cancer patients through preparation of intravenous anticancer drugs. To limit the costs of the chemotherapies, an alternative is to optimize their preparation by considering the physicochemical stability of anticancer drugs. This can be done by using the leftovers generated during the preparation and by preparing in advance the devices to be used for administration. The lack of data on the stability of anticancer drugs has led us to evaluate pemetrexed and methotrexate with the aim of answering both the above issues. In parallel, we studied the associated cost savings.In this thesis, we have demonstrated the stability of leftovers of pemetrexed-Alimta® for 14 days allowing their use for subsequent preparations. We also showed the stability of solutions of methotrexate packaged in syringes for 28 days.One consequence of these studies is its translation in cost-savings for our Healthcare Funding Organization by managing leftover anticancer drugs. These cost-savings (about 750 kEUR) represent about 10 % of the total annual expenditure of anticancer drugs. Our work illustrates the contribution of analytical and organic chemistry and the role pharmacists can have in improving costs by performing stability studies of anticancer drugs.TOURS-Bibl.électronique (372610011) / SudocSudocFranceF

Consequences of cathepsin C inactivation for membrane exposure of proteinase 3, the target antigen in autoimmune vasculitis

Membrane-bound proteinase 3 (PR3(m)) is the main target antigen of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) in granulomatosis with polyangiitis, a systemic small-vessel vasculitis. Binding of ANCA to PR3(m) triggers neutrophil activation with the secretion of enzymatically active PR3 and related neutrophil serine proteases, thereby contributing to vascular damage. PR3 and related proteases are activated from pro-forms by the lysosomal cysteine protease cathepsin C (CatC) during neutrophil maturation. We hypothesized that pharmacological inhibition of CatC provides an effective measure to reduce PR3(m) and therefore has implications as a novel therapeutic approach in granulomatosis with polyangiitis. We first studied neutrophilic PR3 from 24 patients with Papillon-Lefevre syndrome (PLS), a genetic form of CatC deficiency. PLS neutrophil lysates showed a largely reduced but still detectable (0.5-4%) PR3 activity when compared with healthy control cells. Despite extremely low levels of cellular PR3, the amount of constitutive PR3(m) expressed on the surface of quiescent neutrophils and the typical bimodal membrane distribution pattern were similar to what was observed in healthy neutrophils. However, following cell activation, there was no significant increase in the total amount of PR3(m) on PLS neutrophils, whereas the total amount of PR3(m) on healthy neutrophils was significantly increased. We then explored the effect of pharmacological CatC inhibition on PR3 stability in normal neutrophils using a potent cell-permeable CatC inhibitor and a CD34(+) hematopoietic stem cell model. Human CD34(+) hematopoietic stem cells were treated with the inhibitor during neutrophil differentiation over 10 days. We observed strong reductions in PR3(m), cellular PR3 protein, and proteolytic PR3 activity, whereas neutrophil differentiation was not compromised

Synthèse et évaluation pharmacologiques d'inhibiteurs de la Rho-kinase

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Chemical Biology, Life Sciences and drug Discovery: How to promote "Cross-talks"

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Conception et synthèse d'inhibiteurs de la transposition de l'élément Mariner.

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Synthèse de tétrahydroisoquinolines, de bisarylmaléimides, et de bioisostères du 11-(4-hydroxyphényl)benzo[b]naphto[2,3-d]furanne, inhibiteurs potentiels de la protéine-tyrosine-phosphatase 1B

Le diabète de type 2 est la maladie métabolique la plus répandue dans le monde.Elle découle d'une insuffisance de la sécrétion d'insuline et d'une résistance des tissus périphériques à l'action de cette hormone et entraîne plusieurs complications sérieuses. Les quatres types d'antidiabétiques oraux actuellement disponibles ne permettent pas un traitement efficace de la maladie, et de nombreuses nouvelles approches sont en cours d'étude ; parmi elles, l'inhibition de la protéine-tyrosine-phosphatase-1B, qui régule négativement le signal de l'insuline par déphosphorylation de son récepteur . Sur la base des inhibiteurs déjà décrits, deux types de structures sont abordées .Des dérivés de la tétrahydroisoquinoline, préparés par une réaction de Pictet-Spengler, constituent tout d'abord des analogues rigidifiés de la tyrosine. Ensuite, des dérivés tétracycliques dérivant d'un noyau benzofurannique ou indolique sont préparés et fonctionnalisés par une réaction de Mitsunobu. Les précurseurs furopyridiniques analogues sont aussi obtenus par un couplage de Sonogashira, mais les tentatives d'acylation de la position 3, par diverses méthodes, n'ont pas abouti.TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Stratégies thérapeutiques dans le cancer du pancréas exocrine

TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocSudocFranceF

L' Intégrase du VIH, nouvelle cible de médicaments antirétroviraux ? (Exemple de synthèse d'un inhibiteur non sélectif de l'intégrase)

TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocSudocFranceF

Synthèse et propriétés pharmacologiques de ligands mélatoninergiques à structure pyrrolopyridinique et pyrrolopyrimidinique

Ces dix dernières années plusieurs études ont mis en évidence le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même. Compte tenu de l'importance des phénomènes de bioisostérie en synthèse organique à visée thérapeutique et des résultats très encourageants obtenus en série pyrrolopyridinique, nous nous sommes intéressés à la synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines et de pyrrolo[3,2-d]pyrimidines fonctionnalisées sur les positions 2, 5, 7 par des groupements méthoxy, méthoxyméthyle, méthyle ou une châine de type N-éthylacétamide. De plus et afin de mieux comprendre les fonctions physiologiques de chaque type de récepteur mélatoninergique, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. Récemment, des tests biologiques menés par les Laboratoires Servier ont montré que des dérivés dimériques de type naphtalénique présentent une sélectivité intéressante pour les récepteurs MT1 vis-à-vis des récepteurs MT2. Aux vues de ces résultats, nous avons envisagé de réaliser la synthèse de dimères indoliques, 4-azaindoliques et 7-azaindoliques possédant ou non un bras espaceur de type bisalkoxyalkyle entre les positions 5 des hétérocycles.ORLEANS-BU Sciences (452342104) / SudocSudocFranceF

Les cytokinines (une nouvelle approche dans le traitement des leucémies)

TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocSudocFranceF