A captive solvent method for rapid N-[11C]methylation of secondary amides: Application to the benzodiazepine, 4'-chlorodiazepam (RO5-4864)

[11C]4'-Chlorodiazepam (RO5-4864), for PET studies of peripheral benzodiazepine receptors, was synthesized by alkylation of 1-desmethyl-4'-chlorodiazepam, in a small volume of acetone adsorbed on acrylic yarn, with [11C]methyl iodide in the injection loop of a liquid chromatograph. The reaction mixture was introduced directly onto a small, disposable alumina chromatographic column. Elution with pentane:ethanol gave a product of high chemical and radiochemical purity. A simple heating and cooling device for the injection loop is described.Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/27565/1/0000609.pd

APPROCHES DE SYNTHESE BIOMIMETIQUE D'ALCALOIDES APPARTENANT A LA FAMILLE DES MANZAMINES (LES HALICYCLAMINES)

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SYNTHESE D'ALCALOIDES CYTOTOXIQUES ISOLES D'EPONGES MARINES PAR MACROCYCLISATION BIOMIMETIQUE (SYNTHESE TOTALE DE L'HALICLAMINE A ET APPROCHE DE SYNTHESE DE L'HALITULIN)

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Approche des synthèses de la saraïne A et de la misénine, alcaloïdes marins extraits de l'éponge reniera saraï, à partir d'une hypothèse biogénétique commune

Résumé françaisRésumé anglaisORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Accès aux sels de 5,6-dihydropyridinium, de pyridinium et aux dérivés du glutaconaldéhyde basé sur des hypothèses biogénétiques (application à la synthèse biomimétique d alcaloïdes marins de la famille des manzamines : les halicyclamines)

La synthèse d alcaloïdes de la famille des manzamines, isolés à partir d éponges marines, a été envisagée en se basant sur une hypothèse biogénétique commune. Une comparaison entre les structures de ces alcaloïdes permet d envisager leur formation à partir de la condensation successive d unités élémentaires tels que deux aminoaldéhydes à longues chaînes avec des unités à trois carbones tels que le malonaldéhyde et l acroléine. Ceci conduirait à une espèce macrocyclique possédant une fonction 5,6-dihydropyridinium et un aminopentadiènal dérivé d un glutaconaldéhyde. La synthèse des sels de 5,6-dihydropyridinium a pu être réalisée facilement en condensant successivement une amine primaire avec un aldéhyde aliphatique puis avec de l acroléine. De la même façon, des dérivés du glutaconaldéhyde, d aminopentadiènal et de sels de 3-alkylpyridinium ont pu être obtenus en condensant des équivalents synthétiques de malonaldéhyde (sel de vinamidinium) et d aldéhyde (imine) avec une amine primaire. Nous avons alors réalisé la synthèse biomimétique du cœur des halicyclamines A et B en condensant un aminopentadiènal sur un sel de 5,6-dihydropyridinium, puis par réarrangement de l intermédiaire bicyclique en milieu acide et par réduction du pyridinium obtenu. Une réaction secondaire a montré le lien biogénétique qui pouvait exister entre les halicyclamines et les composés apparentés aux manzamines.Cette méthode a été ensuite appliquée en série macrocyclique : une condensation intramoléculaire a conduit diastéréosélectivement à un aminal macrocyclique qui a permis d obtenir un composé unique possédant la stéréochimie de l halicyclamine A. La synthèse d un intermédiaire avancée de l octahydrohalicyclamine A a également été réalisée.The synthesis of alkaloids belonging to the manzamine family and extracted from marine sponges was envisioned following a common biogenetical proposal. A comparison between the structures of these alkaloids allows to envisage their formation from the successive condensation of elementary units such as two long chains unsaturated aminoaldehydes with three-carbon units such as malonaldehyde and acroleine. This would lead to a macrocyclic species possessing a 5,6-dihydropyridinium function and an aminopentadienal moiety derived from a glutaconaldehyde. The synthesis of 5,6-dihydropyridinium salts was easily achieved by condensing successively a primary amine first with an aliphatic aldehyde and then with acroleine. In the same way, glutaconaldehyde derivatives, aminopentadienals and 3-alkylpyridinium salts were obtained by condensing synthetic equivalents of malonaldehyde (vinamidinium salt) and aldehyde (imine) with a primary amine. We achieved the biomimetic synthesis of halicyclamines A and B cores by condensing an aminopentadienal onto a 5,6-dihydropyridinium salt, followed by rearrangement of the bicyclic intermediate in acidic medium and by reduction of the pyridinium. The isolation of a side product showed the biogenetic link which could exist between halicyclamines and compounds closed to manzamines. This method was applied for macrocyclic compounds. An intramolecular condensation led diastereoselectively to a macrocyclic aminal which allowed to obtain a single product possessing the stereochemistry of halicyclamine A. The synthesis of an advanced intermediate of octahydrohalicyclamine A was also achieved.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Etude d'une hypothèse biogénétique concernant les alcaloïdes marins de la famille des manzamines (réactivité du glutaconaldéhyde et de ses dérivés)

Les alcaloïdes de la famille des manzamines, isolés d'éponges marines, possèdent des structures polycycliques complexes et présentent des activités biologiques très intéressantes. Une hypothèse biogénétique expliquant leur formation à partir de deux unités maloniques, deux aldéhydes et deux amines a été examinée selon deux séquences réactionnelles différentes. La première fait intervenir une séquence réactionnelle, Knoevenagel-Michael-aldolisation et elle nous a permis de mettre au point la synthèse d'adduits du type Knoevenagel. Ces derniers peuvent cycliser pour conduire à des dihydropyridines polysubstituées. Ils peuvent également réagir avec des énamines pour donner des cycloadduits. La deuxième concerne la dimérisation des dérivés du glutaconaldéhyde et elle nous a permis de mieux comprendre les différents aspects de la réactivité des dérivés diesters de l'acide glutaconique en présence de base. La formation des dimères a été mise en évidence et cette propriété peut être mise à profit pour accéder au squelette des halicyclamines. Enfin ils peuvent également être oxydé pour donner régiosélectivement des alcools. La variété de ces réactions suggère que les acides glutaconiques présentent un intérêt comme intermédiaires de synthèse, aspect souvent sous-estimé si l'on se réfère à la littérature.The complex polycyclic manzamine alkaloids isolated from marine sponges have interesting biological activities. A biogenetic hypothesis starting from two malonic units, two aldehydes and two amines was investigated via two different pathways. The first one consist in a Knoevenagel-Michael-aldolisation sequence which allow the access to Knoevenagel adducts. These functionalized compounds can either cyclyze into polysusbtituted dihydropyridines or react with enamines to provide cycloadducts. The second pathway allowed us to evaluate the reactivity of glutaconic acid derivatives by studying glutaconaldehyde dimerization and it appeared that this property could be used to access the halicyclamine backbone. Moreover these dimmers are readily and regioselectively oxidized into alcohols. Therefore we demonstrated that glutaconic acid derivatives represent a very interesting class of synthetic intermediates, usually not reported in the literature.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF