Accès aux sels de 5,6-dihydropyridinium, de pyridinium et aux dérivés du glutaconaldéhyde basé sur des hypothèses biogénétiques (application à la synthèse biomimétique d alcaloïdes marins de la famille des manzamines : les halicyclamines)

Abstract

La synthèse d alcaloïdes de la famille des manzamines, isolés à partir d éponges marines, a été envisagée en se basant sur une hypothèse biogénétique commune. Une comparaison entre les structures de ces alcaloïdes permet d envisager leur formation à partir de la condensation successive d unités élémentaires tels que deux aminoaldéhydes à longues chaînes avec des unités à trois carbones tels que le malonaldéhyde et l acroléine. Ceci conduirait à une espèce macrocyclique possédant une fonction 5,6-dihydropyridinium et un aminopentadiènal dérivé d un glutaconaldéhyde. La synthèse des sels de 5,6-dihydropyridinium a pu être réalisée facilement en condensant successivement une amine primaire avec un aldéhyde aliphatique puis avec de l acroléine. De la même façon, des dérivés du glutaconaldéhyde, d aminopentadiènal et de sels de 3-alkylpyridinium ont pu être obtenus en condensant des équivalents synthétiques de malonaldéhyde (sel de vinamidinium) et d aldéhyde (imine) avec une amine primaire. Nous avons alors réalisé la synthèse biomimétique du cœur des halicyclamines A et B en condensant un aminopentadiènal sur un sel de 5,6-dihydropyridinium, puis par réarrangement de l intermédiaire bicyclique en milieu acide et par réduction du pyridinium obtenu. Une réaction secondaire a montré le lien biogénétique qui pouvait exister entre les halicyclamines et les composés apparentés aux manzamines.Cette méthode a été ensuite appliquée en série macrocyclique : une condensation intramoléculaire a conduit diastéréosélectivement à un aminal macrocyclique qui a permis d obtenir un composé unique possédant la stéréochimie de l halicyclamine A. La synthèse d un intermédiaire avancée de l octahydrohalicyclamine A a également été réalisée.The synthesis of alkaloids belonging to the manzamine family and extracted from marine sponges was envisioned following a common biogenetical proposal. A comparison between the structures of these alkaloids allows to envisage their formation from the successive condensation of elementary units such as two long chains unsaturated aminoaldehydes with three-carbon units such as malonaldehyde and acroleine. This would lead to a macrocyclic species possessing a 5,6-dihydropyridinium function and an aminopentadienal moiety derived from a glutaconaldehyde. The synthesis of 5,6-dihydropyridinium salts was easily achieved by condensing successively a primary amine first with an aliphatic aldehyde and then with acroleine. In the same way, glutaconaldehyde derivatives, aminopentadienals and 3-alkylpyridinium salts were obtained by condensing synthetic equivalents of malonaldehyde (vinamidinium salt) and aldehyde (imine) with a primary amine. We achieved the biomimetic synthesis of halicyclamines A and B cores by condensing an aminopentadienal onto a 5,6-dihydropyridinium salt, followed by rearrangement of the bicyclic intermediate in acidic medium and by reduction of the pyridinium. The isolation of a side product showed the biogenetic link which could exist between halicyclamines and compounds closed to manzamines. This method was applied for macrocyclic compounds. An intramolecular condensation led diastereoselectively to a macrocyclic aminal which allowed to obtain a single product possessing the stereochemistry of halicyclamine A. The synthesis of an advanced intermediate of octahydrohalicyclamine A was also achieved.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF