Las Células iNKT Invariantes: Una Vía Promisoria para la Terapia de la Infección por el VIH

RESUMEN Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son un elemento crítico para la interacción entre las respuestas inmunes innata y adaptativa, y tienen una potente actividad inmunorreguladora debido a su capacidad para producir citocinas como el interferón gamma, la interleucina-4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos. El potencial de las células iNKT para modular la respuesta inmune adaptativa se ha documentado en los modelos de cáncer y autoinmunidad. Sin embargo, el papel que estas células desempeñan en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) apenas está comenzando a ser evaluado. Los oligodeoxinucleótidos CpG son moléculas sintéticas de DNA no metilado reconocidas por el receptor tipo Toll-9. Se ha observado que la administración de oligodeoxinucleótidos CpG potencia las respuestas efectoras de la inmunidad innata gracias a que estimula las células dendríticas plasmacitoides para producir interferón alfa. También se ha evidenciado que este tipo de células dendríticas puede estimular indirectamente las células iNKT para inducir la secreción de citocinas que modulan la respuesta inmune adaptativa. La hipótesis que se analiza en esta revisión es que el número y función de las células iNKT está disminuido en los pacientes infectados por el VIH, fenómeno que podría ser revertido por la activación de las células dendríticas plasmacitoides con los oligodeoxinucleótidos CpG y la subsiguiente producción de interferón alfa.  Palabras clave: VIH, Células iNKT, Oligodeoxinucleótidos CpG, Células Dendríticas Plasmacitoides, Interferón-alfa ABSTRACT Invariant natural killer T cells (iNKT) are a critical element in bridging innate and adaptive immune responses; they have a potent immunomodulatory activity because their ability to secrete cytokines such as interferon-gamma, interleukin-4 and granulocyte-monocyte colony stimulating factor. The potential for iNKT to modulate adaptive immune responses has been well documented in autoimmune and cancer models. However, the role of iNKT cells in human immunodeficiency virus (HIV) infection is just currently being evaluated. CpG oligodeoxynucleotides are synthetic unmethylated DNA molecules that are recognized by Toll-like receptor 9. CpG oligodeoxynucleotides administration has been shown to enhance innate immune effector responses through stimulation of plasmacytoid dendritic cells to secrete interferon-alpha. Also, it have been demonstrated that these dendritic cells activate iNKT cells indirectly, inducing the secretion of cytokines that modulate adaptive immune responses. This review will examine the hypothesis that the number and function of iNKT cells are decreased in patients with HIV infection, and that these facts can be reversed by CpG oligodeoxynucleotides-mediated activation of plasmacytoid dendritic cells and subsequent production of interferon-alpha.  Key words: HIV, iNKT Cells, CpG Oligodeoxynucleotides, Plasmacytoid Dendritic Cells, Interferon-alph

Células Dentríticas y su Papel Durante la Infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana

RESUMEN Las células dendríticas (CD) son un grupo heterogéneo de células que poseen funciones especializadas, importantes en la respuesta inmune innata contra diferentes infecciones virales, en particular durante la respuesta que se genera frente al virus de inmunodeficiencia humana (VIH); adicionalmente, estas células participan en la iniciación de la respuesta inmune específica, ya que son las células presentadoras de antígeno más eficientes. Tienen un papel importante en la transmisión y diseminación de la infección por este virus. Dos subgrupos de CD se han descrito en circulación: células dendríticas mieloides (CDM) y células dendríticas plasmocitoides (CDP); las dos subpoblaciones tienen marcadores fenotípicos característicos, y lo que es más impor­tante, cumplen una función diferente dentro de la respuesta inmune. La infección por el VIH altera tanto el número como la función de estas células, contribuyendo finalmente con las alteraciones de la respuesta inmune observadas en los individuos que se encuentran infectados. Adicionalmente, se ha postulado que las CD pueden servir como reservorios para el VIH, actuando como una continua fuente de infección, resistente a la terapia antiretroviral altamente activa (HAART). Palabras Clave: Células dendríticas, Células dendríticas mieloides, Células dendríticas plasmocitoides, VIH, Reservorios ABSTRACT Dendritic cells (DC) are a heterogeneous group of cells with specialized functions; they are very important in the innate immune response against viral infections, particularly during the response generated against human immunodeficiency virus (HIV). They are considered the most efficient antigen presenting cells, and play a determinant role in the transmission and dissemination of HIV-1 infection. Two subgrupos of DC have been described: myeloid dendritic cells and plasmacytoid dendritic cells; both subpopulations have characteristic phenotypic markers, and more importantly, each one has different functions during the immune response. The number and functions of these cells are altered in infected individuals, contributing to the immunosupression exhibited by these patients. Recently, these cells have been proposed as important HIV reservoirs, acting as a continuous source of infection, that are resistant to highly active antiretroviral therapy (HAART). Key words: Dendritic cells, Myeloid dendritic cells, Plasmacytoid dendritic cell, HIV infection, Reservoir

Células Dentríticas y su Papel Durante la Infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana

RESUMEN Las células dendríticas (CD) son un grupo heterogéneo de células que poseen funciones especializadas, importantes en la respuesta inmune innata contra diferentes infecciones virales, en particular durante la respuesta que se genera frente al virus de inmunodeficiencia humana (VIH); adicionalmente, estas células participan en la iniciación de la respuesta inmune específica, ya que son las células presentadoras de antígeno más eficientes. Tienen un papel importante en la transmisión y diseminación de la infección por este virus. Dos subgrupos de CD se han descrito en circulación: células dendríticas mieloides (CDM) y células dendríticas plasmocitoides (CDP); las dos subpoblaciones tienen marcadores fenotípicos característicos, y lo que es más impor­tante, cumplen una función diferente dentro de la respuesta inmune. La infección por el VIH altera tanto el número como la función de estas células, contribuyendo finalmente con las alteraciones de la respuesta inmune observadas en los individuos que se encuentran infectados. Adicionalmente, se ha postulado que las CD pueden servir como reservorios para el VIH, actuando como una continua fuente de infección, resistente a la terapia antiretroviral altamente activa (HAART). Palabras Clave: Células dendríticas, Células dendríticas mieloides, Células dendríticas plasmocitoides, VIH, Reservorios ABSTRACT Dendritic cells (DC) are a heterogeneous group of cells with specialized functions; they are very important in the innate immune response against viral infections, particularly during the response generated against human immunodeficiency virus (HIV). They are considered the most efficient antigen presenting cells, and play a determinant role in the transmission and dissemination of HIV-1 infection. Two subgrupos of DC have been described: myeloid dendritic cells and plasmacytoid dendritic cells; both subpopulations have characteristic phenotypic markers, and more importantly, each one has different functions during the immune response. The number and functions of these cells are altered in infected individuals, contributing to the immunosupression exhibited by these patients. Recently, these cells have been proposed as important HIV reservoirs, acting as a continuous source of infection, that are resistant to highly active antiretroviral therapy (HAART). Key words: Dendritic cells, Myeloid dendritic cells, Plasmacytoid dendritic cell, HIV infection, Reservoir

Las Células iNKT Invariantes: Una Vía Promisoria para la Terapia de la Infección por el VIH

RESUMEN Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son un elemento crítico para la interacción entre las respuestas inmunes innata y adaptativa, y tienen una potente actividad inmunorreguladora debido a su capacidad para producir citocinas como el interferón gamma, la interleucina-4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos. El potencial de las células iNKT para modular la respuesta inmune adaptativa se ha documentado en los modelos de cáncer y autoinmunidad. Sin embargo, el papel que estas células desempeñan en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) apenas está comenzando a ser evaluado. Los oligodeoxinucleótidos CpG son moléculas sintéticas de DNA no metilado reconocidas por el receptor tipo Toll-9. Se ha observado que la administración de oligodeoxinucleótidos CpG potencia las respuestas efectoras de la inmunidad innata gracias a que estimula las células dendríticas plasmacitoides para producir interferón alfa. También se ha evidenciado que este tipo de células dendríticas puede estimular indirectamente las células iNKT para inducir la secreción de citocinas que modulan la respuesta inmune adaptativa. La hipótesis que se analiza en esta revisión es que el número y función de las células iNKT está disminuido en los pacientes infectados por el VIH, fenómeno que podría ser revertido por la activación de las células dendríticas plasmacitoides con los oligodeoxinucleótidos CpG y la subsiguiente producción de interferón alfa.  Palabras clave: VIH, Células iNKT, Oligodeoxinucleótidos CpG, Células Dendríticas Plasmacitoides, Interferón-alfa ABSTRACT Invariant natural killer T cells (iNKT) are a critical element in bridging innate and adaptive immune responses; they have a potent immunomodulatory activity because their ability to secrete cytokines such as interferon-gamma, interleukin-4 and granulocyte-monocyte colony stimulating factor. The potential for iNKT to modulate adaptive immune responses has been well documented in autoimmune and cancer models. However, the role of iNKT cells in human immunodeficiency virus (HIV) infection is just currently being evaluated. CpG oligodeoxynucleotides are synthetic unmethylated DNA molecules that are recognized by Toll-like receptor 9. CpG oligodeoxynucleotides administration has been shown to enhance innate immune effector responses through stimulation of plasmacytoid dendritic cells to secrete interferon-alpha. Also, it have been demonstrated that these dendritic cells activate iNKT cells indirectly, inducing the secretion of cytokines that modulate adaptive immune responses. This review will examine the hypothesis that the number and function of iNKT cells are decreased in patients with HIV infection, and that these facts can be reversed by CpG oligodeoxynucleotides-mediated activation of plasmacytoid dendritic cells and subsequent production of interferon-alpha.  Key words: HIV, iNKT Cells, CpG Oligodeoxynucleotides, Plasmacytoid Dendritic Cells, Interferon-alph

Soluble factors with antiviral activity: searching for new therapeutic targets to HIV-1 infection

ABSTRACT: Antiviral innate mechanisms have a potential use in developing preventive and therapeutic strategies against HIV. Specifically, antiviral soluble factors have been evaluated in multiple investigations, based on their capacity to inhibit different steps of the viral cycle, and to increase the host immune response. Among these factors, TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 and SLPI are of particular interest, as they can act directly on the viral particle or the cell, or promote the production of molecules related to the viral immune response. Some of these factors have been associated with a low risk of HIV infection or slow progression to AIDS. Evaluation of mechanisms exhibited by antiviral proteins is a requirement for developing new therapeutic alternatives.RESUMEN: Los mecanismos innatos antivirales han resultado de gran interés debido a su uso potencial para la prevención y tratamiento de la infección por el VIH. En particular, los factores solubles antivirales han sido objeto de múltiples investigaciones por su capacidad de inhibir diferentes pasos del ciclo replicativo viral y de potenciar la respuesta inmune del hospedero. Entre estos factores solubles se destacan TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 y SLPI, que actúan directamente sobre la partícula viral o la célula, o promueven la producción de moléculas involucradas en la respuesta inmune contra el virus. Algunos de ellos se han correlacionado con un bajo riesgo de adquirir la infección por el VIH o con una lenta progresión a sida. La exploración de los mecanismos antivirales de estas proteínas es requisito para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas

In vivo effect of statins on the expression of the HIV co-receptors CCR5 and CXCR4

ABSTARCT: During the HIV-1 replication cycle, several molecules including chemokine receptors and cholesterol are crucial, and are therefore potential targets for therapeutic intervention. Indeed statins, compounds that inhibit cellular synthesis of cholesterol and have anti-inflammatory and immunomodulatory properties were shown to inhibit HIV-1 infection by R5 tropic strains but not by X4 strains in vitro, mainly by altering the chemokine receptor/ligands axes. Therefore, the objective of this study was to characterize in vivo, the capacity of statins to modulate in HIV seronegative and chronically HIV-1-infected adults the expression of CCR5 and CXCR4, of their ligands and the tropism of circulating HIV-1 strain

Human leukocyte antigens associated to resistance/susceptibility to HIV infection

ABSTRACT: The clinical course of infection with human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) is a variable and complex process that depends on viral and host components. In the majority of infected individuals, the immune response is generated from the initial phases of infection, achieving the control of the viral replication through innate effector mechanisms, neutralizing specific antibodies and particularly through cytotoxic CD8+T cell activity. Despite the generation of these specific cellular and humoral responses, it becomes ineffective in chronic stages of infection because of changes in viral peptide targets, the low fidelity of the reverse transcriptase and the immune pressure. During the activation of CD8+ T cells, the signal delivered by the viral peptide presented in the context of the class I major histocompatibility complex (MHC-I) molecules, is essential. Correlation studies between the MHC-I and the resistance/ susceptibility (R/S) to HIV infection have focused on four aspects, namely: 1) the expression of specific alleles; 4) the degree of homozygosity/heterozygosity; 3) the degree of exposure to different alloantigens; 4) the relation with KIR receptors. In this review, we focus on resistance/susceptibility to HIV-1 infection, particularly related to the MHC, hoping to have a better understanding of this phenomenon that may allow the development of novel therapeutic intervention tools.RESUMEN: El curso clínico de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 es un proceso variable y complejo que depende de componentes virales y del hospedero. En la mayoría de los individuos infectados, la respuesta inmune generada en las fases iniciales de la infección logra controlar la replicación viral por mecanismos efectores innatos, de anticuerpos neutralizantes específicos y particularmente de la actividad de los linfocitos T CD8+ (LT CD8+). A pesar de generarse una respuesta inmune específica, esta se vuelve ineficaz en las etapas crónicas de la infección debido a cambios en los péptidos virales blanco, los cuales conducen a una pérdida del reconocimiento del antígeno presentado; dichos cambios son dados por la baja fidelidad de la transcriptasa reversa y la selección de cuasi-especies por la presión inmunológica. Durante la activación de los LT CD8+ es importante la señal ejercida por el péptido viral, el cual se presenta en el contexto de una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I). Estudios de correlación entre el CMH-I y la resistencia/susceptibilidad (R/S) al VIH se han centrado en cuatro aspectos: 1) la expresión de alelos específicos; 2) el grado de homocigocidad/heterocigocidad; 3) la exposición a diversos aloantígenos; 4) la relación con receptores KIR. En esta revisión se aborda el fenómeno de resistencia/susceptibilidad a la infección por el VIH-I relacionado con el CMH-I, cuyo entendimiento favorecerá el desarrollo de herramientas novedosas de intervención terapéutica

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reservoirs: mechanisms of latency and therapeutic strategies

RESUMEN: El VIH-1 puede establecer una infección latente en varios tipos de células que constituyen sus reservorios y permiten su mantenimiento en el hospedero indefinidamente. Los principales reservorios del VIH-1 son los linfocitos T CD4 en reposo, aunque también pueden serlo los monocitos/macrófagos, las células dendríticas y otras células. Varios mecanismos contribuyen al establecimiento y mantenimiento de la latencia en estas células, entre ellos la interferencia transcripcional, la baja disponibilidad de factores de transcripción, la condensación de la cromatina y algunos microARN que bloquean la traducción viral. El conocimiento de estos mecanismos es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que puedan eliminar el virus del cuerpo y llegar a una posible cura de esta infección. Palabras clave: Latencia, Reservorio.ABSTRACT: Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) can establish a latent infection in different kinds of cells, which constitute the reservoirs for the virus and allow its maintenance in the body indefinitely. The main reservoirs of HIV-1 are resting CD4+ T cells, although other cells, among them monocytes/macrophages, and dendritic cells may also act as such. Different mechanisms contribute to the establishment and maintenance of latency in those cells, among them: transcriptional interference, low availability of transcription factors, chromatin condensation, and some microRNA that block viral translation. Knowledge of these mechanisms is crucial for the development of new drugs that may eliminate the virus from the body and lead to a cure. Key words: Latency; Reservoir

Important Clinical Situations in Pediatric HIV Infection

RESUMEN: La infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en los niños se comporta en forma diferente a la infección en adultos, no sólo por sus manifestaciones clínicas sino por la forma de hacer el diagnóstico y el tratamiento. Los niños tienen un sistema inmune en desarrollo y no poseen inmunidad previa para la mayoría de los agentes infecciosos, a diferencia de los pacientes adultos, cuyo sistema inmune ya es competente. Por lo tanto, las infecciones oportunistas de los adultos generalmente corresponden a reactivaciones, mientras que las de los niños usualmente son el resultado de infecciones primarias. El examen físico del neonato infectado por el VIH-1 puede ser normal pero, a medida que avanza la infección, van apareciendo manifestaciones clínicas que sugieren un compromiso inmunológico. Los hallazgos más frecuentes en los niños, a diferencia de los adultos, son: infecciones bacterianas recurrentes, edema parotídeo crónico, neumonía intersticial linfoide y deterioro neurológico prematuro. Ciertos sistemas, como el respiratorio y el nervioso central, son atacados con frecuencia y gravedad y enfermedades como la tuberculosis revisten características especiales en los niños infectados por el VIH-1.ABSTRACT: Presentation of HIV infection in children differs from than in adults: there are different clinical manifestations and, therefore, diagnosis and treatment have their own particularities. Unlike adults, children have a developing immune system without previous immunity for many infectious agents; consequently, opportunistic infections in children correspond to primary infections while those in adults usually result from reactivations. Physical examination in HIV-infected newborns is usually normal, but as the infection progresses clinical manifestations of immunological incompetence appear. In contrast to adults, the most frequent findings in children are recurrent bacterial infections, parotid chronic edema, lymphoid interstitial pneumonia and early neurological deterioration. Respiratory and central nervous systems are frequently and severely involved during HIV-1 infection; diseases such as tuberculosis have special characteristics in HIV-1 infected children

Evaluación polisomnográfica de bebés no infectados nacidos de madres VIH-1 positivas

SUMMARY: Introduction: Type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) is a lymphotropic and neurotropic retrovirus. Thus, it causes immunological and neurological alterations particularly in children. In the neonatal period the maturational changes of the central nervous system occur rapidly, and their alteration can be reflected in processes such as the sleep-awake pattern. Objective: To evaluate sleep organization, EEG and respiratory pattern in newborns to HIV-1 positive mothers. Methods: 22 infants underwent polysomnography. Delta brushes number in REM and NREM sleep, duration of interburst interval and interhemispheric synchrony were used to calculate EEG maturation. Analysis of the sleep architecture was based on polysomnographic sleep percentage of REM, NREM and transitional sleep to total sleep time. Results: The difference between electroencephalographically calculated and clinically calculated conceptional age was less than two weeks. Percentages of REM and NREM sleep ranged from 39-64 and 30-58 with a median of 52.5 and 36.5 respectively. Concordance was lower in newborns who had high transitional sleep percentages, compared to that in newborns who did not have high such characteristic (p<0.05). Discussion: Despite intrauterine exposure to HIV-1 and to antiretroviral drugs we did not observe a significant effect on EEG maturation. The decreased concordance in newborns with high transitional sleep percentages would suggest an alteration in the maturation process, but this aspect itself is not sufficient to consider that intrauterine exposure to HIV-1 and antiretrovirals affect the entire sleep architecture. Future studies should clarify whether the decreased concordance between behavior and NREM sleep is replicableRESUMEN: Introducción: el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un retrovirus linfotrópico y neurotrópico. Esta característica genera alteraciones inmunológicas y neurológicas particularmente en niños. Durante el período neonatal la maduración del sistema nervioso central ocurre rápidamente, y su alteración puede perturbar diferentes aspectos del desarrollo tales como el ciclo sueño-vigilia. Objetivo: evaluar la organización del sueño y el patrón electroencefalográfico y respiratorio en recién nacidos VIH-1 negativos hijos de madres VIH-1 positivas. Métodos: se les hizo polisomnografía a 22 infantes. Se calculó la maduración electroencefalográfica usando el número de ondas delta en sueño REM y NREM, la duración del intervalo interespigas y la sincronía interhemisferica. Se analizó la arquitectura del sueño con base en el porcentaje de sueño REM, NREM y sueño transicional con relación al tiempo total de sueño. Resultados: la diferencia entre la edad electroencefalográfica y la edad concepcional calculada fue menor de dos semanas. El rango del porcentaje de sueño REM y NREM fue 39-64 y 30-58 y la media fue de 52,5 y 36,5, respectivamente. La concordancia en los recién nacidos con alto porcentaje de sueño transicional fue menor comparada con la de los neonatos con menor porcentaje de sueño transicional (p<0,05). Discusión: a pesar de la exposición intrauterina al VIH1 y a los antirretrovirales, no se evidenciaron cambios significativos en la maduración electroencefalográfica. La disminución de la concordancia en neonatos con alto porcentaje de sueño transicional podría sugerir una alteración en el proceso de maduración, pero este aspecto en particular no es suficiente para considerar que la exposición intrauterina al VIH-1 y a los antirretrovirales afecta toda la arquitectura del sueño. Estudios posteriores deberían aclarar si la disminución entre la concordancia, el comportamiento y el porcentaje de sueño NREM es duplicabl