Estudio molecular de los tumores cerebrales oligodendrogliales.

Los tumores oligodendrogliales son poco frecuentes y clásicamente se han clasificado en tumores oligodendrogliomas grado II y grado III. Si presentan un componente astrocitario se han denominado oligoastrocitomas. En este trabajo se han analizado los aspectos clínicos de estos tumores en una serie de casos con diagnóstico morfológico, según los criterios de la OMS previo a 2016, de oligodendroglioma o bien oligoastrocitoma y hemos incluido los de grado II y III. Se ha recogido información correspondiente a un periodo de 37 años (entre 1977 y 2014) y se han identificado 182 casos con estas características en dos hospitales terciarios de Madrid. A esta serie que incluía los casos por diagnóstico morfológico la hemos denominado cohorte inicial. Posteriormente hemos realizado una reclasificación de esta cohorte inicial en base a los criterios moleculares con mutación de IDH y codeleción de 1p/19q. A esta serie de casos le hemos dado la denominación de cohorte reclasificada. En un primer paso se han descrito las características de la cohorte inicial. En esta serie inicial hemos podido observar que estos tumores son es más frecuentes en varones, de predominio en la 5ª década de la vida y de localización predominante en lóbulo frontal, tal como se ha descrito previamente en la literatura. Los pacientes fueron tratados con cirugía lo más extensa posible y en la mitad de los casos recibieron radioterapia y un tercio recibieron quimioterapia en base a las recomendaciones establecidas por la evidencia científica. Los datos de supervivencia en esta cohorte inicial fueron de una supervivencia libre de progresión (SLP) de 5.95 años y supervivencia global (SG) de 13.06 años para los oligodendrogliomas de grado II y una SLP de 4 años y SG de 6 años para el oligodendroglioma de grado III. Estos datos también se ha constatado que están en línea con lo descrito previamente en la literatura. Además, se ha podido comprobar 6 que esta diferencia de supervivencia entre el grado II y el grado III alcanza la significación estadística en esta cohorte inicial, con los casos incluidos por criterios morfológicos. Con la introducción de la clasificación molecular de estos tumores, no existía una buena descripción de la evolución de estos tumores y por ello se ha realizado posteriormente un análisis de la cohorte ya reclasificada, en la que quedaron incluidos 91 casos (59 casos de grado II y 32 casos de grado III). Al igual que en la cohorte inicial se ha observado una mayor prevalencia en varones, la localización predominante a nivel frontal y una mediana de edad de 45 años. Asimismo, se ha objetivado la realización de una cirugía lo más amplia posible con un 46% de casos considerados resección completa y un 5.5% de biopsias. También en el tratamiento postperatorio los datos son muy similares a la cohorte inicial, con un 46% tratados con radioterapia, un 32% con quimioterapia y un 38.5% de casos que no han recibido ningún tratamiento postoperatorio. Además, se ha analizado la supervivencia en esta cohorte reclasificada y se ha encontrado una mediana de supervivencia global de 13.3 años. Un dato a destacar es que, tras aplicar estos criterios de clasificación moleculares, cuando se analizó esta mediana de supervivencia global por grado tumoral, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grado II y grado III (mediana de SG de 13.3 años para los oligodendrogliomas de grado II y de 12 años para los oligodendrogliomas de grado III). La clasificación molecular modifica el impacto del grado en la SG. También hemos objetivado diferencias estadísticamente significativas entre la cohorte reclasificada y la que quedó excluida (mediana de 13.35 vs 7.52 años), por lo que la clasificación molecular permite identificar una serie de casos de forma más homogénea en cuanto al pronóstico y excluye casos con peor pronóstico. En el momento de la primera progresión los pacientes recibieron diferentes tipos de tratamiento y solo un 9% no recibió más tratamiento. Hemos observado una disminución de la mediana de supervivencia con cada progresión. La mediana de supervivencia tras la primera progresión fue de 6 años. Se ha revisado, por otra parte, en los tumores con diagnóstico inicial de bajo grado, la evolución en el momento de la primera progresión y hemos observado que un 54% de los que han tenido progresión presentaban datos de transformación a un grado tumoral 7 más alto (ya sea por captación de contraste en el RM, por datos de la anatomía patológica o ambos). Los tumores con características morfológicas iniciales de oligoastocitoma se reclasificaron en un 30% con criterios moleculares de oligodendroglioma y su evolución fue similar al resto de la cohorte reclasificada. Posteriormente se realizó un análisis de los resultados por grado histológico. De la cohorte reclasificada 59 casos han sido de oligodendrogliomas de grado II. En estos pacientes se ha encontrado que los resultados de supervivencia son similares a los recibidos en otros estudios con tratamientos más intensivos de quimio y radioterapia, aunque en nuestra cohorte el 50% de los pacientes no recibe ningún tipo de tratamiento postoperatorio. Los datos de supervivencia en los pacientes sin ningún tipo de tratamiento alcanzan medianas de SG de 12.73 años. Los datos refuerzan que una vez que se aplican criterios moleculares se mejora el pronóstico independiente de los tratamientos adyuvantes aplicados y que asimismo los criterios clínicos del riesgo pierden su impacto cuando se aplican criterios moleculares (la SLP en los no tratados fue superior en los de riesgo alto que nos de riesgo bajo en los pacientes que no recibieron adyuvancia). En el caso de los oligodendrogliomas de grado III, se han identificado 32 casos en la cohorte reclasificada. Del análisis de la supervivencia se ha podido también observar que, en esta cohorte reclasificada hay una mejor supervivencia, que se puede constatar en la mediana de supervivencia global encontrada incluso en aquellos casos que no han recibido ningún tipo de tratamiento postoperatorio (mediana de 12.27 años), indicando el impacto pronóstico de la clasificación molecular. De los tratamientos postoperatorios se ha observado un mayor beneficio para aquellos casos que reciben quimioterapia como parte del tratamiento adyuvante. Por último, se ha analizado la evolución de aquellos casos que no han recibido tratamiento y se ha podido observar que la median de supervivencia global era similar para los de grado II y grado III (de 12.73 y 12.2 años respectivamente), lo que vuelve a resaltar que el grado pierde su impacto pronóstico cuando existe una clasificación molecular más precisa. Entrando ya en los datos moleculares, por un lado, está el propio proceso de reclasificación. Un 52% de casos han sido reclasificados desde los casos iniciales por criterios morfológicos. Los criterios fundamentales que llevaron a esta reclasificación fueron la ausencia de mutación de IDH en un 14% de los casos y la ausencia de codeleción de 1p/19q en un 33.5% de los casos. El papel de la técnica de NGS permitió detectar la codeleción de 1p/19q en un 30% de los casos analizados (10/30 casos), asimismo hemos podido asegurar, con esta técnica, la consistencia de los datos moleculares. El estudio molecular de la cohorte reclasificada indicó aproximadamente un 10% de mutación de IDH2. La mutación del promotor de TERT se ha objetivado en un 88% de los casos, El tipo de mutación de TERT ha sido la C250 en 36% y C228 en un 52% de los casos. No hemos encontrado que ninguno de estos datos tenga un impacto en el pronóstico. En cuanto a la vía de las ciclinas: En esta serie se ha encontrado ausencia de expresión de p16 tanto en los oligodendrogliomas grado II como grado III Además, esta pérdida de expresión, en nuestra serie, se asoció a una peor supervivencia global de forma estadísticamente significativa en los oligodendrogliomas de grado III (con mediana de SG de 4.76 años vs 17.49 años en ausencia vs presencia de expresión de p16) y también en el conjunto de los casos (grado II y grado III). En el análisis de los oligodengrogliomas de grado II la diferencia no alcanzó la significación estadística (10.86 años vs 13.35 años). En cuanto a clina D1 hemos encontrado expresión de ciclina D1 tanto en oligodendrogliomas grado II como grado III. Hemos objetivado una mayor expresión de ciclina D1 en los oligodendrogliomas de grado III. La ausencia de expresión en los oligodendrogliomas de grado II fue del 71% y la ausencia de expresión en los oligodendrogliomas de grado III fue del 32%. También se ha analizado el valor pronóstico de la expresión de ciclina D1. Se ha considerado alta expresión de D1 cuando había expresión por encima del 25%. Hemos encontrado que existe una correlación entre esta sobreexpresión y un peor pronóstico, en el conjunto de la serie y en los oligodendrogliomas grado II (mediana de 6.31 años frente a 12.73 años). Por último, en esta vía de las ciclinas, se ha encontrado expresión por inmunohistoquímica de pRb en prácticamente todos los casos excepto en 5 pacientes

A DNA damage repair gene-associated signature predicts responses of patients with advanced soft-tissue sarcoma to treatment with trabectedin

Predictive biomarkers of trabectedin represent an unmet need in advanced soft-tissue sarcomas (STS). DNA damage repair (DDR) genes, involved in homologous recombination or nucleotide excision repair, had been previously described as biomarkers of trabectedin resistance or sensitivity, respectively. The majority of these studies only focused on specific factors (ERCC1, ERCC5, and BRCA1) and did not evaluate several other DDR-related genes that could have a relevant role for trabectedin efficacy. In this retrospective translational study, 118 genes involved in DDR were evaluated to determine, by transcriptomics, a predictive gene signature of trabectedin efficacy. A six-gene predictive signature of trabectedin efficacy was built in a series of 139 tumor samples from patients with advanced STS. Patients in the high-risk gene signature group showed a significantly worse progression-free survival compared with patients in the low-risk group (2.1 vs 6.0 months, respectively). Differential gene expression analysis defined new potential predictive biomarkers of trabectedin sensitivity (PARP3 and CCNH) or resistance (DNAJB11 and PARP1). Our study identified a new gene signature that significantly predicts patients with higher probability to respond to treatment with trabectedin. Targeting some genes of this signature emerges as a potential strategy to enhance trabectedin efficacy.This study was funded by the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS) and partially by PharmaMar. The authors would like to thank the GEIS data center for data management. The authors also thank the donors and the Hospital Universitario Virgen del Rocío—Instituto de Biomedicina de Sevilla Biobank (Andalusian Public Health System Biobank and ISCIII-Red de Biobancos PT17/0015/0041) for part of the human specimens used in this study. David S. Moura is recipient of a Sara Borrell postdoctoral fellowship funded by the National Institute of Health Carlos III (ISCIII) (CD20/00155)

Gemcitabine plus sirolimus for relapsed and progressing osteosarcoma patients after standard chemotherapy: a multicenter, single-arm phase II trial of Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS)

[Background] Patients with relapsed unresectable osteosarcoma represents an unmet need, so active and safe systemic treatments are required. Fas cell surface death receptor and mammalian target of rapamycin pathways are implicated in progressing osteosarcoma, and we had preclinical and clinical experience with a scheme that targets both pathways. Therefore, we designed a phase II trial with gemcitabine plus rapamycin, to determine the efficacy and safety, in this subset of patients.[Patients and methods] A multicenter, single-arm phase II trial was sponsored by the Spanish Group for Research on Sarcoma. Osteosarcoma patients, relapsed or progressing after standard chemotherapy and unsuitable for metastasectomy received gemcitabine and rapamycin p.o. 5 mg/day except for the same day of gemcitabine administration, and the day before. The main end point was 4-month progression-free survival rate (PFSR), with the assumption that rates higher than 40% would be considered as an active regimen. Translational research aimed to correlate biomarkers with the clinical outcome.[Results] Thirty-five patients were enrolled and received at least one cycle. PFSR at 4 months was 44%, and after central radiologic assessment, 2 partial responses and 14 stabilizations (48.5%) were reported from 33 assessable patients. The most frequent grade 3–4 adverse events were: neutropenia (37%), thrombocytopenia (20%), anemia (23%), and fatigue (15%); however, only three patients had febrile neutropenia. Positive protein expression of RRM1 significantly correlated with worse PFS and overall survival, while positivity of P-ERK1/2 was correlated with significant better overall survival.[Conclusion] Gemcitabine plus sirolimus exhibits satisfactory antitumor activity and safety in this osteosarcoma population, exceeding the prespecified 40% of 4-month PFSR. The significant correlation of biomarkers with clinical outcome encourages further prospective investigation.This work was funded by the Ministry of Health, Social Policy and Equality of Spain, through a public competitive call (project reference EC11-444) and by the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS), which sponsored the trial (no grant numbers apply).Peer reviewe

Phase II Trial of Palbociclib in Recurrent Retinoblastoma-Positive Anaplastic Oligodendroglioma: A Study from the Spanish Group for Research in Neuro-Oncology (GEINO)

[Background]: The cell cycle checkpoint G1/S, dependent on cyclin-dependent kinase (CDK) 4 amplification/overexpression and retinoblastoma phosphorylation, is altered in most anaplastic oligodendrogliomas (AOs). [Objective]: We aimed to evaluate the efficacy of palbociclib, an oral inhibitor of CDK4/6 with proven efficacy in breast cancer, in patients with AO. The primary endpoint was progression-free survival at 6 months. [Patients and Methods]: We conducted a multicenter, open-label, phase II trial evaluating the efficacy and safety of palbociclib in patients with AO who progressed on radiotherapy and chemotherapy with histologically and molecularly confirmed grade 3 oligodendroglioma and conserved retinoblastoma protein (pRb) expression by immunohistochemistry. Patients were treated with palbociclib (125 mg/day) for 3/1 weeks on/off. [Results]: Overall, 34 patients were enrolled across 10 hospitals in the Spanish Group of Neuro-Oncology (GEINO) study. The study was stopped early owing to the lack of efficacy, with 74% of evaluable patients progressing within 6 months, which was insufficient to consider palbociclib as an active drug in this population. Within the median follow-up of 12 months, the median progression-free survival was 2.8 months [95% confidence interval (CI) 2.6–3.1] and the median overall survival was 32.1 months (95% CI 5.1–59.2). There were no partial or complete responses; only 13 patients (38%) achieved stable disease as the best response. Palbociclib was well tolerated, with neutropenia (grade 3 or higher: 58.8%) and thrombocytopenia (grade 3 or higher: 14.7%) as the most common adverse events (AEs). Both AEs had no significant impact. [Conclusion]: Despite the good tolerance, palbociclib monotherapy did not show favorable efficacy against recurrent AO.Palbociclib was provided by Pfizer under a cooperative research agreement with the Spanish Group for Research in NeuroOncology (GEINO). Funding research was supported by Pfzer under the Investigator-Initiated Research Award, number WI174842

A DNA damage repair gene-associated signature predicts responses of patients with advanced soft-tissue sarcoma to treatment with trabectedin

Altres ajuts: Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS); PharmaMar.Predictive biomarkers of trabectedin represent an unmet need in advanced soft-tissue sarcomas (STS). DNA damage repair (DDR) genes, involved in homologous recombination or nucleotide excision repair, had been previously described as biomarkers of trabectedin resistance or sensitivity, respectively. The majority of these studies only focused on specific factors (ERCC1, ERCC5, and BRCA1) and did not evaluate several other DDR-related genes that could have a relevant role for trabectedin efficacy. In this retrospective translational study, 118 genes involved in DDR were evaluated to determine, by transcriptomics, a predictive gene signature of trabectedin efficacy. A six-gene predictive signature of trabectedin efficacy was built in a series of 139 tumor samples from patients with advanced STS. Patients in the high-risk gene signature group showed a significantly worse progression-free survival compared with patients in the low-risk group (2.1 vs 6.0 months, respectively). Differential gene expression analysis defined new potential predictive biomarkers of trabectedin sensitivity (PARP3 and CCNH) or resistance (DNAJB11 and PARP1). Our study identified a new gene signature that significantly predicts patients with higher probability to respond to treatment with trabectedin. Targeting some genes of this signature emerges as a potential strategy to enhance trabectedin efficacy