Resposta bioquímica e tumoral aos ligantes do receptor da somatostatina de primeira geração na acromegalia em dois centros de referência para doenças hipofisárias no Brasil

Orientador: Prof. Dr. Cesar Luiz BoguszewskiDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 30/04/2021Inclui referênciasResumo: Introdução: Os ligantes do receptor da somatostatina (LRS) de primeira geração são medicações de primeira escolha no tratamento da acromegalia. Apresentam efeito anti-secretivo e anti-proliferativo, podendo reduzir tanto os níveis de GH e IGF-I como o volume tumoral, porém as taxas de resposta bioquímica e tumoral variam entre os estudos. A maioria dos adenomas produtores de GH apresenta algum grau de redução tumoral em resposta aos LRS, a qual é influenciada principalmente pelo tipo de tratamento realizado, se primário ou adjuvante, e pelo tempo de tratamento. Apesar de os guidelines recomendarem análise conjunta dos níveis de GH randômico (GHr) e IGF-I na determinação do controle bioquímico, o IGF-I é geralmente considerado mais relevante para decisões terapêuticas quando os resultados bioquímicos são discordantes. Objetivo: Avaliar e comparar a resposta bioquímica e tumoral entre dois centros de referência para tratamento de doenças hipofisárias no Brasil após 6 e 12 meses de tratamento com LRS de primeira geração. Métodos: Considerando os níveis pré-tratamento de GH e IGF-I, os pacientes foram classificados em não respondedores (NR), respondedores parciais (RP) e respondedores completos (RC) após 6 e 12 meses de tratamento com LRS de acordo com os critérios a seguir: [critério A: GH+IGF-I] IGF-I normal e GHr < 1 ng/mL (RC); ? 50% de decréscimo do IGF-I e/ou do GHr (RP); < 50% de decréscimo do IGF-I e do GHr (NR); [critério B: somente IGF-I] IGF-I normal (RC); ? 50% de decréscimo do IGF-I (RP); < 50% de decréscimo do IGF-I (NR). Quanto à resposta tumoral, os pacientes foram classificados em bons respondedores (tBR) ou não respondedores (tNR) se a redução tumoral foi ? 20% ou < 20%, respectivamente, após 12 meses de tratamento com LRS. Resultados: Foram analisados 219 pacientes com acromegalia (59% mulheres, com idade média de 43,2 ± 14 anos), 73 provenientes do Centro I e 146 do Centro II. Não houve diferença estatística entre os dois centros em relação à idade, gênero, tamanho do tumor, realização de radioterapia prévia e tipo de tratamento com LRS (primário ou adjuvante). A proporção de RC, RP e NR pelos critérios A e B foi de 30,2% vs 49,1%, 52,8% vs 21,2% e 17% vs 29,7%, respectivamente (p<0,001). Considerando os critérios A e B separadamente, não houve diferença na proporção de RC, RP e NR entre os dois centros. No entanto, comparando o critério A com o B, o Centro I apresentou uma diferença maior no número de pacientes classificados como RC (30,9%) em relação ao Centro II, que mostrou diferença de 13,2% na taxa de RC entre os dois critérios (p=0,006). A taxa de tBR foi de 51,4% dos pacientes, sem diferença entre os dois centros. Conclusão: A taxa de RC após 12 meses de tratamento com LRS na acromegalia foi significativamente maior quando avaliada pelo critério B (somente IGF-I) do que pelo critério A (GH+IGF-I), sem diferença entre os dois centros de referência avaliados.Abstract: Introduction: First generation somatostatin receptor ligands (LRS) are the first-line medical treatment for acromegaly. They present an antisecretive and antiproliferative effect and can reduce both GH and IGF-I levels as well as tumor volume, however biochemical and tumor response rates vary among studies. Most GH-secreting pituitary adenomas have some degree of tumor shrinkage in response to LRS, which is mainly influenced by the type of treatment performed, whether primary or adjuvant, and the treatment duration. Despite guidelines recommendation to measure both random GH (rGH) and IGF-I levels to determine biochemical control, IGF-I is usually considered more relevant for therapeutic decisions when the results are discordant. Objective: To analyze and compare biochemical and tumor response rates between two reference centers for pituitary diseases in Brazil after 6 and 12 months of somatostatin receptor ligands (SRL) therapy. Methods: Considering pre-treatment rGH and IGF-I levels, patients were classified as non-responders (NR), partial responders (PR) and full responders (FR) to 6 and 12-months SRL therapy according to the following criteria: [criteria A: GH+IGF-I] normal IGF-I and rGH < 1 ng/mL (FR); ? 50% decrease of IGF-I and/or rGH levels (PR); ? 50% decrease of IGF-I and rGH levels (NR); [criteria B: only IGF-I] normal IGF-I levels (FR); ? 50% decrease of IGF-I levels (PR); ? 50% decrease of IGF-I (NR). Tumor shrinkage < 20% defined poor responders (tPR) and ? 20% good responders (tGR). Results: We studied 219 acromegaly patients (59% women, age 43.2 ± 14 years; 73 from Center I and 146 from Center II). There were no differences between two centers groups in relation to age, gender, tumor size, previous radiotherapy and SRL treatment performed (primary or adjuvant). After SRL treatment, the proportion of FR, PR and NR by criteria A and B was 30.2% vs 49.1%, 52.8% vs 21.2% and 17% vs 29.7%, respectively (p<0.001). Considering criteria A or B separately, there was no difference in the proportion of FR, PR and NR between two centers. However, when comparing criteria A and B, Center I showed a greater difference in the number of patients classified as FR (30.9%) compared to Center II, which showed a 13.2% difference in the FR rate between the two criteria (p=0.006). tGR were 51.4% of patients, with no differences between the centers. Conclusion: The FR rate after 12 months of SRL treatment in acromegaly was significantly higher when evaluated by criteria B (IGF-I only) than by criteria A (GH+IGF-I), with no difference between the two reference centers evaluated

Revisitando a síndrome de Nelson

A síndrome de Nelson é caracterizada pela tríade de hiperpigmentação cutânea, níveis elevados de ACTH e expansão do tumor hipofisário após adrenalectomia bilateral como terapia para Doença de Cushing. Apresenta taxas de incidência que variam de 0 a 47% e tem como principais fatores preditivos para o seu surgimento os níveis de ACTH plasmático no primeiro ano após a adrenalectomia, duração da doença de Cushing até a retirada das adrenais e tratamento prévio com radioterapia para o tratamento da doença de Cushing. Os critérios diagnósticos para essa doença consistem na adrenalectomia bilateral em pacientes com doença de Cushing associada à elevação nos níveis de ACTH (acima de 500 ng/L ou aumento de pelo menos 30% do valor em três amostras consecutivas) e/ou imagem hipofisária com lesão tumoral. O tratamento de primeira linha é a ressecção da lesão através da cirurgia transesfenoidal, porém radioterapia e tratamento farmacológico com cabergolina, pasireotide ou temozolamida podem ser necessários em alguns casos

Revisitando a síndrome de Nelson

A síndrome de Nelson é caracterizada pela tríade de hiperpigmentação cutânea, níveis elevados de ACTH e expansão do tumor hipofisário após adrenalectomia bilateral como terapia para Doença de Cushing. Apresenta taxas de incidência que variam de 0 a 47% e tem como principais fatores preditivos para o seu surgimento os níveis de ACTH plasmático no primeiro ano após a adrenalectomia, duração da doença de Cushing até a retirada das adrenais e tratamento prévio com radioterapia para o tratamento da doença de Cushing. Os critérios diagnósticos para essa doença consistem na adrenalectomia bilateral em pacientes com doença de Cushing associada à elevação nos níveis de ACTH (acima de 500 ng/L ou aumento de pelo menos 30% do valor em três amostras consecutivas) e/ou imagem hipofisária com lesão tumoral. O tratamento de primeira linha é a ressecção da lesão através da cirurgia transesfenoidal, porém radioterapia e tratamento farmacológico com cabergolina, pasireotide ou temozolamida podem ser necessários em alguns casos

INTOXICAÇÃO POR CALCITRIOL APÓS TRATAMENTO DE HIPOPARATIREOIDISMO TRANSITÓRIO

RESUMOIntrodução: A toxicidade da vitamina D é extremamente rara e potencialmente grave. As características clínicas da hipervitaminose D são decorrentes, principalmente, da hipercalcemia. Objetivo: Relatar um caso de intoxicação por calcitriol. Relato de caso: MH, sexo feminino, 50 anos, em acompanhamento no serviço de endocrinologia e metabologia do HC-UFPR devido bócio multinodular (BMN) tóxico, sendo iniciado tratamento com tapazol. Encaminhada para tireoidectomia total pelo serviço de cirurgia de cabeça e pescoço do HC-UFPR, realizada em novembro de 2015. Anátomo-patológico com ausência de malignidade. Evoluiu, no pós operatório, com hipoparatireoidismo e hipocalcemia grave sintomática (PTH < 5,00ng/ml e cálcio total de 6,2 mg/dl), necessitando reposição de gluconato de cálcio endovenoso por vários dias. Recebeu alta hospitalar no 19º dia de pós operatório com cálcio total de 8,2mg/dl e prescrição de calcitriol 0,25mcg 6 comprimidos (cp) ao dia, carbonato de cálcio (CaCO3) 500mg 8 cp ao dia e vitamina D3 15.000U/semana e retorno ambulatorial em 2 semanas. Paciente retornou em consulta três meses após, com queixa de náuseas, vômitos, hiporexia e perda de 5,8kg em dois meses, apresentando sinais de desidratação ao exame físico e, em uso de calcitriol 0,25mcg 6 cp ao dia e CaCO3 500mg 2 cp ao dia. Cálcio total no retorno de 11,4mg/dl, PTH < 5,00pg/ml, fósforo (Pi) 3,5mg/dl, albumina (alb) 3,9g/dl, creatinina (Cr) 1,5mg/dl. Suspenso CaCO3 e vitamina D, reduzida dose de calcitriol para 2 cp ao dia e orientada hidratação via oral. Após 1 semana, relatou melhora dos sintomas, com cálcio total de 8,1mg/dl, Pi 3,9mg/dl, alb 3,8g/dl, PTH 10,70pg/ml, 25-OH-vitamina D 43ng/ml, Cr 1,1mg/dl. Mantida dose de calcitriol e reiniciado CaCO3 na dose de 1g/dia. Novo retorno em um mês, assintomática, com cálcio total de 8,3mg/dl, PTH 20pg/ml e 25-OH-vitamina D 41ng/ml, Cr 0,8mg/dl, compatível com hipoparatireoidismo transitório e intoxicação por calcitriol resolvida. Conclusão: Diante de um quadro de vômitos persistentes e hipercalcemia, na presença de hormônio da paratireódide normal ou baixo, o diagnóstico de intoxicação por vitamina D deve ser suspeitado e, a normalização de seus níveis alivia os sintomas e pode prevenir lesão renal aguda

INFERIOR PETROSAL SINUS SAMPLING IN THE DIAGNOSIS OF CUSHING'S SYNDROME

Introduction: 15% of ACTH-dependent Cushing´s syndrome is due to ectopic ACTH-secreting tumor. Radiological and biochemical techniques have been developed to assist distinguish the source of the hormone: ectopic or pituitary gland. Objective: Case report of an ACTH-dependent Cushing´s syndrome whose diagnostic definition was conducted by bilateral inferior petrosal sinus sampling. Case Report: A 47 years old female, presenting with amenorrhea, weight gain, weakness, hypertension, osteoporosis, mood disorder. On examination, moon facies, dorsal hump, abdominal purple striae 1.5 cm of width, lower limb edema. Laboratory findings demonstrated ACTH-dependent hypercortisolism. Suppression test with dexamethasone 16 mg suggested ectopic ACTH production. However, imaging did not detect lesions in the CNS or elsewhere responsible for hormone excess. The patient was referred to another service to perform inferior petrosal sinus sampling, which showed no gradient between the ACTH levels measured close to the gland compared to the periphery, confirming the ectopic source of ACTH. New imaging tests showed tumor in the thymus. Patient underwent thoracoscopy with excision of the lesion and was discharged on the 10th postoperative with normalization of cortisol and ACTH. Conclusion: The bilateral inferior petrosal sinus sampling is the test that provides greater sensitivity and specificity in differentiating pituitary and ectopic ACTH production. Once the initial imaging tests showed no tumor, this test was instrumental in confirming the etiology of ectopic ACTH, which led to new research and, consequently, diagnosis and treatment.Introdução: 15% dos casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente devem-se a tumor ectópico. Técnicas bioquímicas e radiológicas têm sido desenvolvidas para ajudar na distinção entre produção ectópica ou hipofisária de ACTH. Objetivo: Relato de síndrome de Cushing ACTH-dependente, cuja definição diagnóstica foi realizada por cateterização bilateral de seio petroso inferior. Relato de caso: Mulher, 47 anos, com amenorreia, ganho de peso, fraqueza, hipertensão arterial, osteoporose e transtorno de humor. Ao exame, fácies em lua cheia e giba dorsal, estrias violáceas abdominais de 1,5 cm, membros inferiores com edema. A investigação laboratorial detectou hipercortisolismo ACTH-dependente. Teste de supressão com dexametasona (16 mg) sugeriu produção ectópica de ACTH. Entretanto, exames de imagem não detectaram lesões no sistema nervoso central ou fora dele responsáveis pelo excesso hormonal. A paciente foi encaminhada a outro serviço para realização de cateterização de seio petroso inferior, que não evidenciou gradiente entre os níveis de ACTH dosados próximo à glândula comparados à periferia, confirmando a origem ectópica do ACTH. Novos exames de imagem evidenciaram tumor em timo. Paciente foi submetida à videotoracoscopia com exérese da lesão, recebendo alta no 10º pós operatório com normalização dos níveis de cortisol e ACTH. Conclusão: A cateterização bilateral de seio petroso inferior é o teste que oferece maior sensibilidade e especificidade na diferenciação entre produção hipofisária e ectópica de ACTH. Uma vez que os exames de imagem iniciais não evidenciaram tumor, esse teste foi essencial na confirmação da etiologia ectópica do ACTH, o que motivou nova investigação e, consequente, diagnóstico e tratamento

UMA CAUSA INCOMUM DE ASCITE

RESUMOIntrodução: A ascite causada por hipotireoidismo é uma condição rara e sua causa ainda não está bem definida. Quando causas comuns de ascite forem excluídas, a possibilidade de ascite mixedematosa deve ser considerada e a função tireoidiana deve ser avaliada. Objetivo: relatar um caso de ascite mixedematosa. Relato de caso: Paciente feminina, 57 anos, encaminhada para abordagem cirúrgica de prolapso retal e uterino. No internamento, observada ascite volumosa e iniciada investigação etiológica. Constatado GASA de 2 e descartadas outras causas de ascite por exames complementares, foram solicitados exames laboratoriais para avaliação da função tireoidiana, cujos resultados foram compatíveis com hipotireoidismo (TSH >100 Ui/ml e T4L <0.4 ng/dl). Foi iniciado tratamento com levotiroxina e a paciente recebeu alta com normalização da função tireoidiana e evidente melhora da ascite. Conclusão: Em caso de ascite mixedematosa, haverá uma resposta importante após o tratamento do hipotireoidismo somente. A resposta ao uso de levotiroxina confirma a etiologia da ascite secundária ao hipotireoidismo

Resposta bioquímica e tumoral aos ligantes do receptor da somatostatina de primeira geração na acromegalia em dois centros de referência para doenças hipofisárias no Brasil

Orientador: Prof. Dr. Cesar Luiz BoguszewskiDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 30/04/2021Inclui referênciasResumo: Introdução: Os ligantes do receptor da somatostatina (LRS) de primeira geração são medicações de primeira escolha no tratamento da acromegalia. Apresentam efeito anti-secretivo e anti-proliferativo, podendo reduzir tanto os níveis de GH e IGF-I como o volume tumoral, porém as taxas de resposta bioquímica e tumoral variam entre os estudos. A maioria dos adenomas produtores de GH apresenta algum grau de redução tumoral em resposta aos LRS, a qual é influenciada principalmente pelo tipo de tratamento realizado, se primário ou adjuvante, e pelo tempo de tratamento. Apesar de os guidelines recomendarem análise conjunta dos níveis de GH randômico (GHr) e IGF-I na determinação do controle bioquímico, o IGF-I é geralmente considerado mais relevante para decisões terapêuticas quando os resultados bioquímicos são discordantes. Objetivo: Avaliar e comparar a resposta bioquímica e tumoral entre dois centros de referência para tratamento de doenças hipofisárias no Brasil após 6 e 12 meses de tratamento com LRS de primeira geração. Métodos: Considerando os níveis pré-tratamento de GH e IGF-I, os pacientes foram classificados em não respondedores (NR), respondedores parciais (RP) e respondedores completos (RC) após 6 e 12 meses de tratamento com LRS de acordo com os critérios a seguir: [critério A: GH+IGF-I] IGF-I normal e GHr < 1 ng/mL (RC); ? 50% de decréscimo do IGF-I e/ou do GHr (RP); < 50% de decréscimo do IGF-I e do GHr (NR); [critério B: somente IGF-I] IGF-I normal (RC); ? 50% de decréscimo do IGF-I (RP); < 50% de decréscimo do IGF-I (NR). Quanto à resposta tumoral, os pacientes foram classificados em bons respondedores (tBR) ou não respondedores (tNR) se a redução tumoral foi ? 20% ou < 20%, respectivamente, após 12 meses de tratamento com LRS. Resultados: Foram analisados 219 pacientes com acromegalia (59% mulheres, com idade média de 43,2 ± 14 anos), 73 provenientes do Centro I e 146 do Centro II. Não houve diferença estatística entre os dois centros em relação à idade, gênero, tamanho do tumor, realização de radioterapia prévia e tipo de tratamento com LRS (primário ou adjuvante). A proporção de RC, RP e NR pelos critérios A e B foi de 30,2% vs 49,1%, 52,8% vs 21,2% e 17% vs 29,7%, respectivamente (p<0,001). Considerando os critérios A e B separadamente, não houve diferença na proporção de RC, RP e NR entre os dois centros. No entanto, comparando o critério A com o B, o Centro I apresentou uma diferença maior no número de pacientes classificados como RC (30,9%) em relação ao Centro II, que mostrou diferença de 13,2% na taxa de RC entre os dois critérios (p=0,006). A taxa de tBR foi de 51,4% dos pacientes, sem diferença entre os dois centros. Conclusão: A taxa de RC após 12 meses de tratamento com LRS na acromegalia foi significativamente maior quando avaliada pelo critério B (somente IGF-I) do que pelo critério A (GH+IGF-I), sem diferença entre os dois centros de referência avaliados.Abstract: Introduction: First generation somatostatin receptor ligands (LRS) are the first-line medical treatment for acromegaly. They present an antisecretive and antiproliferative effect and can reduce both GH and IGF-I levels as well as tumor volume, however biochemical and tumor response rates vary among studies. Most GH-secreting pituitary adenomas have some degree of tumor shrinkage in response to LRS, which is mainly influenced by the type of treatment performed, whether primary or adjuvant, and the treatment duration. Despite guidelines recommendation to measure both random GH (rGH) and IGF-I levels to determine biochemical control, IGF-I is usually considered more relevant for therapeutic decisions when the results are discordant. Objective: To analyze and compare biochemical and tumor response rates between two reference centers for pituitary diseases in Brazil after 6 and 12 months of somatostatin receptor ligands (SRL) therapy. Methods: Considering pre-treatment rGH and IGF-I levels, patients were classified as non-responders (NR), partial responders (PR) and full responders (FR) to 6 and 12-months SRL therapy according to the following criteria: [criteria A: GH+IGF-I] normal IGF-I and rGH < 1 ng/mL (FR); ? 50% decrease of IGF-I and/or rGH levels (PR); ? 50% decrease of IGF-I and rGH levels (NR); [criteria B: only IGF-I] normal IGF-I levels (FR); ? 50% decrease of IGF-I levels (PR); ? 50% decrease of IGF-I (NR). Tumor shrinkage < 20% defined poor responders (tPR) and ? 20% good responders (tGR). Results: We studied 219 acromegaly patients (59% women, age 43.2 ± 14 years; 73 from Center I and 146 from Center II). There were no differences between two centers groups in relation to age, gender, tumor size, previous radiotherapy and SRL treatment performed (primary or adjuvant). After SRL treatment, the proportion of FR, PR and NR by criteria A and B was 30.2% vs 49.1%, 52.8% vs 21.2% and 17% vs 29.7%, respectively (p<0.001). Considering criteria A or B separately, there was no difference in the proportion of FR, PR and NR between two centers. However, when comparing criteria A and B, Center I showed a greater difference in the number of patients classified as FR (30.9%) compared to Center II, which showed a 13.2% difference in the FR rate between the two criteria (p=0.006). tGR were 51.4% of patients, with no differences between the centers. Conclusion: The FR rate after 12 months of SRL treatment in acromegaly was significantly higher when evaluated by criteria B (IGF-I only) than by criteria A (GH+IGF-I), with no difference between the two reference centers evaluated