O papel da dinâmica mitocondrial na disfunção cognitiva em animais sobreviventes a sepse

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde para obtenção de título de Doutora em Ciências da Saúde.Diferentes mecanismos têm sido propostos para explicar o comprometimento cognitivo à longo prazo em sobreviventes à sepse. Sepse é considerada uma disfunção orgânica acompanhada de alta mortalidade. Entre estas disfunções, estão o dano cognitivo, resultante da Encefalopatia séptica (ES) à longo prazo que gera um impacto negativo na qualidade de vida dos sobreviventes. A presença de alterações na estrutura mitocondrial como um provável contribuinte para o comprometimento da encefalopatia e, como a recuperação da função mitocondrial impacta no desenvolvimento dessas disfunções ainda não é conhecida. Este estudo buscou avaliar o papel da dinâmica mitocondrial na disfunção cognitiva após sepse tardia. Para isso, foi utilizado o modelo animal de Ligação e Perfuração Cecal (CLP) para indução da sepse. Um grupo de animais foi tratado intracerebroventriculamente com rapamicina e rilmenidina, (fármacos ativadores dependente e independente da via mecanicista alvo da rapamicina -mTOR, reguladora da autofagia), do sétimo ao nono dia após a cirurgia, uma vez ao dia. Os animais foram mortos 24 horas, 3 e 10 dias após a sepse e, o hipocampo e o córtex pré-frontal foram removidos para determinar parâmetros que avaliavam a dinâmica mitocondrial. Os resultados iniciais mostraram que a sepse foi associada com disfunção mitocondrial cerebral aguda (24 horas) e tardia (10 dias) com os níveis de adenosina trifosfato (ATP) e consumo de oxigênio ex vivo diminuídos. Marcadores da via da autofagia representados pelas proteínas relacionadas a via da autofagia (ATG) - ATG 16, ATG 12, ATG 7, ATG 5, Beclina, proteína de cadeia leve (LC3 A/B) e marcadores da via da mitofagia (PINK/Parkin), bem como o conteúdo das proteínas mitocondriais (Mn-SOD e COX) não foram regulados durante esses tempos. Contudo, após tratamento com os ativadores da autofagia, os níveis cerebrais de ATP (adenosina trifosfato) e o consumo de oxigênio ex vivo no hipocampo e córtex pré-frotal reverteram a redução, sugerindo uma melhora na função mitocondrial. Assim como os ativadores da autofagia reverteram atividades de complexos (I, II, II-III) e das enzimas do ciclo de Krebs (citrato sintase e succinato desidrogenase), principalmente, no córtex pré-frotal. A carbonilação de proteínas apresentou melhora do dano oxidativo induzido pelo CLP após o tratamento com rapamicina. Além disso, a rapamicina foi capaz de reverter a redução da razão mtDNA/gDNA, que esteve de acordo com as imagens da ultraesturura da mitocôndria, reduzindo o edema mitocondrial após tratamento. Finalmente, mesmo com o comprometimento cognitivo à longo prazo observado em animais sobreviventes à sepse tardia os ativadores de autofagia foram capazes de melhorar o déficit cognitivo após tratamento. Em conclusão, o comprometimento da função cerebral a longo prazo está temporariamente relacionado à disfunção mitocondrial. Ativadores de autofagia mitocondrial mediante a restauração da função mitocondrial e consequente melhora do metabolismo energético, poderiam recuperar animais com comprometimento cognitivo sobreviventes ao modelo CLP

Avaliação da influência do sistema melatonérgico sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos em um modelo experimental de autismo

O transtorno do espectro do autismo (TEA) é uma doença do neurodesenvolvimento com prejuízos na interação social e comportamentos repetitivos e estereotipados. Normalmente, os sintomas aparecem durante os três primeiros anos de vida, com múltiplas etiologias, alta prevalência e gravidade variável. Entre as manifestações clínicas, alterações na qualidade do sono têm sido relatadas com frequência. O sistema melatonérgico que tem como responsável o hormônio melatonina tem como principal função regular o ciclo circadiano. A melatonina e seus análagos tem sido bem sucedidos na regulação do ciclo biológico, sincronizando o ritmo circadiano. Uma análise do potencial farmacológico do sistema melatonérgico através do análago da melatonina, a agomelatina na dose de (2,5, 10 e 40) mg/kg foi realizada em tratamento crônico por 14 dias consecutivos em animais jovens e adultos utilizando um modelo experimental de autismo. A indução do modelo foi feita em fêmeas prenhes que receberam lipopolissacarídeo (LPS) por via intraperitoneal na dose de 100 ?g/kg aos 9,5 dias gestacionais. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do tratamento crônico com agomelatina em parâmetros interação social, estereotipia e parâmetros de estresse oxidativo no córtex pré-frontal, córtex posterior, estriado, hipocampo e cerebelo de ratos jovens e adultos. Os resultados mostraram que o LPS foi capaz induzir o comportamento autista na prole e a agomelatina foi capaz de reverter a estereotipia e aumentar um parâmetro de interação social nos animais jovens e adultos. Além disso, o tratamento com agomelatina aumentou os níveis de superóxido dismutase em todas as doses testadas. O conjunto desses resultados sugerem que um insulto pré-natal é capaz de interferir no desenvolvimento da prole ao longo prazo e, as alterações comportamentais e a alteração bioquímica sejam amenizadas após tratamento crônico com agomelatina sobre alguns parâmetros.Autism spectrum disorder (ASD ) is a disease with neurodevelopmental impairments in social interaction and repetitive and stereotyped behaviors. The symptoms usually appear during the first three years of life, with multiple etiologies, a high prevalence and varying severity. Clinical manifestations, changes in sleep quality have been reported frequently. The melatonergic system whose responsibility the hormone melatonin's main regular function the circadian cycle. Melatonin and its análagos has been successful in regulating the biological cycle, synchronizing circadian rhythm. An analysis of the pharmacological potential of the melatonergic system through análago melatonin, agomelatine in dose (2.5, 10 and 40) mg / kg in the chronic treatment was performed for 14 consecutive days in young and adult animals using an experimental model of autism. The induction of the model was done in pregnant females who received lipopolysaccharide (LPS) by intraperitoneal injection at 100 mg / kg to 9.5 days of gestation. The aim of this study was to evaluate the effect of chronic treatment with agomelatine in social interaction parameters, stereotyping and oxidative stress parameters in the prefrontal cortex, posterior cortex, striatum, hippocampus and cerebellum of young and adult rats. The results showed that the LPS was able to induce autistic behavior in offspring and agomelatine was able to reverse the stereotype and increase a parameter of social interaction in young and adult animals. In addition, treatment with agomelatine increased levels of superoxide dismutase in all tested doses. All these results suggest that prenatal insult can affect the development of offspring over time and, behavioral changes and the biochemical change are ameliorated after chronic treatment with agomelatine on some parameter settings

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