Multiple myeloma: identification of prognostic factors, biomarkers of response, clonal evolution and innovative and personalised therapies.

Nell’era dei nuovi farmaci, il ruolo della chemioterapia ad alte dosi con successivo trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (ASCT) nei pazienti affetti da Mieloma Multiplo di nuova diagnosi (NDMM) è stato messo in discussione. L’European Myeloma Network ha proposto il trial clinico multicentrico, prospettico, di fase III EMN02/HO95 MM che ha comparato, in oltre 1500 pazienti, l’efficacia della terapia di intensificazione con Bortezomib, Melphalan e Prednisone (VMP) rispetto a chemioterapia ad alte dosi di Melphalan (HDM) e successivo ASCT nei pazienti di età ≤ 65 anni affetti da NDMM. Inoltre, è stato indagato il ruolo di un consolidamento con Bortezomib, Lenalidomide e Desametasone rispetto a nessun consolidamento e confrontata l’efficacia del singolo (ASCT-1) versus il doppio ASCT (ASCT-2). Nell’analisi finale dello studio ASCT si è confermato come lo standard di cura dei pazienti giovani con NDMM, in quanto è in grado di garantire una migliore qualità di risposta (risposta ≥VGPR, 84 % VS 77%; p=0.0020) e una prolungata PFS (mediana di 56.7 mesi VS 41.9 mesi), anche in sottogruppi di pazienti con caratteristiche citogenetiche di alto rischio per del(17p) ± t(4;14) ± t(14;16). A un follow-up di oltre 6 anni, ASCT si è associato a un significativo prolungamento della OS (OS stimata a 75 mesi pari a 69% per pazienti del braccio ASCT rispetto a 63% per il braccio VMP, p=0.034) e a un controllo più duraturo della malattia rispetto alla terapia di intensificazione con nuovi farmaci (PFS2 stimata a 75 mesi pari a 57% versus 49% e TTnT mediano di 66 mesi versus 47 mesi, rispettivamente). Il confronto tra ASCT-1 e ASCT-2 ha evidenziato come ASCT-2 garantisca un miglioramento prognostico sia di PFS (HR 0.74) sia di OS (HR 0.62), con beneficio particolarmente evidente nei pazienti portatori di del(17p) (HR per progressione 0.24 o morte 0.30).In the era of new drugs, the role of high-dose chemotherapy with subsequent autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma patients (NDMM) has been questioned. The European Myeloma Network proposed the multi-centric clinical trial, prospective, phase III EMN02/HO95 MM which compared, in over 1500 patients, the efficacy of intensification therapy with Bortezomib, Melphalan and Prednisone (VMP) to high-dose Melphalan (HDM) and subsequent ASCT in NDMM patients aged 65 years. In addition, this trial compared the role of consolidation with Bortezomib, Lenalidomide and Desametasone versus no consolidation and the efficacy of single (ASCT-1) versus double ASCT (ASCT-2). The final analysis of the study confirmed ASCT as the standard of care for NDMM young patients. It is able to guarantee a better quality of response (≥VGPR response, 84 % vs 77%; p=0.0020) and a prolonged PFS (median of 56.7 months vs 41.9 months), also in the subgroups of patients with high risk cytogenetic features for del(17p) ± t(4;14) ± t(14;16). In a follow-up of over 6 years, ASCT was associated with a significant extension of OS (OS estimated at 75 months 69% for ASCT arm compared to 63% for VMP arm, p=0.034) and a longer-lasting control of the disease compared to intensification therapy with new drugs (PFS2 estimated at 75 months 57% versus 49% and median TTnT of 66 months versus 47 months, respectively). The comparison between ASCT-1 and ASCT-2 showed that ASCT-2 ensures prognostic improvement of both PFS (HR 0.74) and OS (HR 0.62), with particularly benefit in patients with del(17p) (HR for progression 0.24 or death 0.30)

Il nuovo volto della giustizia penale

I più recenti interventi legislativi hanno contribuito a modificare la fisionomia, sostanziale e processuale, del sistema della Giustizia penale. Nel panorama delle riforme spiccano innanzitutto gli strumenti di contrasto. A venire in rilievo, da un lato, è l'introduzione del delitto di autoriciclaggio ad opera della legge 15 dicembre 2014, n. 186; dall'altro, la configurazione, attraverso il d.l. 18 febbraio 2015, n. 7, convertito con modificazioni in legge 17 aprile 2015, n. 43, di un percorso articolato – di prevenzione e repressione – che aspira a fronteggiare i fenomeni di terrorismo, anche internazionale. Oltre ai tanti snodi ermeneutici posti da tali innesti normativi, il volume affronta anche quelli che emergono dall'intervento di depenalizzazione in concreto e deflazione processuale realizzato mediante l'istituto della «non punibilità per particolare tenuità del fatto» (d.lgs. 16 marzo 2015, n. 28). Entra in campo, poi, l'approfondita disamina delle luci e delle ombre proiettate sul sistema processuale dalle modifiche apportate alla disciplina delle misure cautelari dalla legge 16 aprile 2015, n. 47, ed infine, l'analisi delle ricadute prodotte da tale ultimo provvedimento e dalla legge 23 febbraio 2015, n. 19, sull'ordinamento penitenziario

Le recenti riforme in materia penale

Le più recenti riforme della giustizia penale confermano l’instancabile ricerca di alchimie risolutive dei malanni cronici del sistema. L’anno 2016 si apriva con l’approvazione di due provvedimenti legislativi d’attuazione della l. n. 67 del 2014, i decreti delegati n. 7 e 8, rispettivamente recanti nuovi illeciti civili e alcune ipotesi di depe-nalizzazione, nella ricerca di un contestuale alleggerimento del carico giudiziario e della abrogazione di alcune fattispecie penali in codice ed extra codicem. L’ansia riformatrice si è, poi, concentrata nell’anno corrente sul più ampio disegno di modifica del sistema, confluito nel disegno di legge usualmente indicato con il nome del Ministro Guardasigilli Or-lando. Il travagliato percorso parlamentare ha portato all’approvazione della l. n. 103 del 2017, provvedimento che incide su diversi ambiti della legislazione sostanziale e processuale

The ALLgorithMM: How to define the hemodilution of bone marrow samples in lymphoproliferative diseases

IntroductionMinimal residual disease (MRD) is commonly assessed in bone marrow (BM) aspirate. However, sample quality can impair the MRD measurement, leading to underestimated residual cells and to false negative results. To define a reliable and reproducible method for the assessment of BM hemodilution, several flow cytometry (FC) strategies for hemodilution evaluation have been compared. MethodsFor each BM sample, cells populations with a well-known distribution in BM and peripheral blood - e.g., mast cells (MC), immature (IG) and mature granulocytes (N) - have been studied by FC and quantified alongside the BM differential count. ResultsThe frequencies of cells' populations were correlated to the IG/N ratio, highlighting a mild correlation with MCs and erythroblasts (R=0.25 and R=0.38 respectively, with p-value=0.0006 and 0.0000052), whereas no significant correlation was found with B or T-cells. The mild correlation between IG/N, erythroblasts and MCs supported the combined use of these parameters to evaluate BM hemodilution, hence the optimization of the ALLgorithMM. Once validated, the ALLgorithMM was employed to evaluate the dilution status of BM samples in the context of MRD assessment. Overall, we found that 32% of FC and 52% of Next Generation Sequencing (NGS) analyses were MRD negative in samples resulted hemodiluted (HD) or at least mildly hemodiluted (mHD). ConclusionsThe high frequency of MRD-negative results in both HD and mHD samples implies the presence of possible false negative MRD measurements, impairing the correct assessment of patients' response to therapy and highlighs the importance to evaluate BM hemodilution

Il nuovo volto della giustizia penale

Numerosi interventi legislativi hanno contribuito di recente a modificare la fisionomia, sostanziale e processuale, del sistema della Giustizia penale. Nel panorama delle riforme spiccano, anzitutto, gli strumenti di contrasto alla criminalità: da un lato, la l. 15 dicembre 2014, n. 186, ha introdotto il delitto di autoriciclaggio; dall’altro, il d.l. 18 febbraio 2015, n. 7, convertito con modificazioni nella l. 17 aprile 2015, n. 43, ha tracciato un articolato percorso – di prevenzione e repressione – allo scopo di fronteggiare il fenomeno del terrorismo, pur di matrice internazionale. Oltre ai tanti snodi ermeneutici posti da tali innesti normativi, il volume affronta l’intervento di depenalizzazione in concreto e di deflazione processuale realizzato mediante l’istituto della «non punibilità per particolare tenuità del fatto», previsto dal d.lgs. 16 marzo 2015, n. 28. In un’ottica attenta alle modalità prescelte per l’attuazione di diritti fondamentali, l’opera analizza, inoltre, i risvolti sottesi alla nuova disciplina della difesa d’ufficio contenuta nel d.lgs. 30 gennaio 2015, n. 6, e l’impatto derivante dall’introduzione dell’ordine di protezione europeo per effetto del d.lgs. 11 febbraio 2015, n. 9. Il volume si conclude con l’approfondita disamina di luci e ombre proiettate sul sistema dalle modifiche apportate alla disciplina delle misure cautelari dalla l. 16 aprile 2015, n. 47, e con l’analisi delle ricadute prodotte da tale ultimo provvedimento e dalla l. 23 febbraio 2015, n. 19, sull’ordinamento penitenziario

Safety and efficacy of daratumumab in dialysis-dependent renal failure secondary to multiple myeloma

N

Dimethyl 2,2′-[Carbonylbis(azanediyl)](2S,2′S)-bis[3-(4-hydroxyphenyl)propanoate]

The thus-far unknown ureic derivative dimethyl 2,2′-[carbonylbis(azanediyl)](2S,2′S)-bis[3-(4-hydroxyphenyl)propanoate] has been efficiently synthesized by enantiospecific oxidative carbonylation of readily available l-tyrosine methyl ester, using a very simple catalytic system (PdI2 in conjunction with KI) under relatively mild conditions (100 °C for 5 h in DME as the solvent and under 20 atm of a 4:1 mixture CO-air)

Dimethyl 2,2'-[Carbonylbis(azanediyl)](2S,2'S)-bis[3-(4-hydroxyphenyl)propanoate]

The thus-far unknown ureic derivative dimethyl 2,2\u2032-[carbonylbis(azanediyl)](2S,2\u2032S)-bis[3-(4-hydroxyphenyl)propanoate] has been efficiently synthesized by enantiospecific oxidative carbonylation of readily available l-tyrosine methyl ester, using a very simple catalytic system (PdI2 in conjunction with KI) under relatively mild conditions (100 \ub0C for 5 h in DME as the solvent and under 20 atm of a 4:1 mixture CO-air)

Severe SARS-CoV-2 and subsequent fungal infections after CAR T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: a challenging and happy ending fight

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cells have unveiled a promising therapeutic horizon for relapsed/refractory multiple myeloma (R/R MM). Nevertheless, immune impairment induced by cellular therapies, previous treatments and MM itself could promote infectious events. COVID-19 could evolve into a life-threating infection in R/R MM patients who often have suboptimal responses to SARS-CoV-2 vaccines. Here, we describe a case of severe and long-lasting COVID-19 pneumonia after CAR T-cell therapy for R/R MM requiring a complex clinical management. Long-term infectious complications in MM patients undergoing CAR T-cells should be taken into consideration as they could counteract the efficacy of this new treatment

A Comparison of Different Staging Systems for Multiple Myeloma: Can the MRI Pattern Play a Prognostic Role?

The objective of this study is to compare the most recent systems for the staging of multiple myeloma (MM), the Durie-Salmon PLUS system and the International Staging System, according to patients' survival rates and response to therapy. Another objective is to verify whether patterns of bone marrow alteration on MRI (i.e., focal, diffuse, or variegated patterns) can provide prognostic information for patients with MM