Oncolytic Adenovirus Type 3 Coding for CD40L Facilitates Dendritic Cell Therapy of Prostate Cancer in Humanized Mice and Patient Samples

Dendritic cell (DC)-based vaccines have shown some degree of success for the treatment of prostate cancer (PC). However, the highly immunosuppressive tumor microenvironment leads to DC dysfunction, which has limited the effectiveness of these vaccines. We hypothesized that use of a fully serotype 3 oncolytic adenovirus (Ad3-hTERT-CMV-hCD40L; TILT-234) could stimulate DCs in the prostate tumor microenvironment by expressing CD40L. Activated DCs would then activate cytotoxic T cells against the tumor, resulting in therapeutic immune responses. Oncolytic cell killing due to cancer cell-specific virus replication adds to antitumor effects but also enhances the immunological effect by releasing tumor epitopes for sampling by DC, in the presence of danger signals. In this study, we evaluated the companion effect of Ad3-hTERT-CMV-hCD40L and DC-therapy in a humanized mouse model and PC histocultures. Treatment with Ad3-hTERT-CMV-hCD40L and DC resulted in enhanced antitumor responses in vivo. Treatment of established histocultures with Ad3-hTERT-CMV-hCD40L induced DC maturation and notable increase in proinflammatory cytokines. In conclusion, Ad3-hTERT-CMV-hCD40L is able to modulate an immunosuppressive prostate tumor microenvironment and improve the effectiveness of DC vaccination in PC models and patient histocultures, setting the stage for clinical translation.Peer reviewe

Lasten kiinteiden kasvainten lääkeaineherkkyystutkimuksen näytekeräystoiminnan kehittäminen

Suomessa sairastuu vuosittain noin 130–150 lasta syöpään. Suomalainen syöpätutkimus ja syövän hoito ovat maailman huippukärkeä, mutta edelleen joka viides syöpään sairastunut lapsi menehtyy. Lasten uusiutuneiden ja hoidoille huonosti vastaavien syöpien hoito on haasteellista. Molekyylibiologian, kuten geneettisen analyysin avulla voidaan mahdollisesti löytää kohdennettuja lääkehoitoja osalle potilaista. Geneettinen analyysi on jo osittain osa kliinisiä tutkimuksia, potilaasta riippuen. Rinnalle tarvitaan uusia menetelmiä lääkeherkkyyksien määrittämiseksi yksilötasolla. Jotta tähän päästään, tutkimuksessa tarvitaan sairaalan ja HUSLABin käytäntöihin integroitu sujuva näytteenotto- ja näytteenkäsittelyjärjestelmä. Tämä kehittämisprojekti oli osa Uuden Lastensairaalan (ULS) ja Suomen Molekyylilääketieteen Instituutin (FIMM, Helsingin yliopisto) PREPAIR (Functional Precision Medicine For Pediatric Solid Tumors) -tutkimusta, johon nivoutuu iCAN-PEDI-projekti Suomen Akatemian iCAN flagship-hankkeessa. Kehittämisprojektin tarkoituksena oli luoda järjestelmä lasten syöpänäytteiden järjestelmälliselle keräämiselle molekyyliprofilointia ja lääketestausta varten, laatia prosessikuvaus moniammatilliseen näytteenotto- ja näytteenkäsittelyjärjestelmään sekä kehittää lasten kiinteiden kasvainten täsmälääkehoitoa. Kehittämisprojektin yhdeksi tavoitteeksi asetettiin myös terveydenhuollon ammattilaisten osaamisen kehittäminen lasten kiinteiden kasvainten näytekeräysprosessiin kliinisen asiantuntijan johdolla. Kehittämisprojekti toteutettiin konstruktivistista kehittämismallia hyödyntäen. Konstruktivistinen kehittämismalli perustuu paljon yhdessä tekemiseen, arvioivaan työotteeseen sekä menetelmäosaamiseen. Konstruktivistisessa kehittämismallissa korostuu osallistava johtaminen ja inhimillisten tekijöiden huomioon ottaminen. Tuotoksena kehittämisprojektissa laadittiin näytteenotto- ja näytteenkäsittelyprosessi syöpää sairastavien lasten lääkeaineherkkyystutkimukseen. Menetelmän implementointi jatkuu kehittämisprosessissa mukana olevien yksiköiden (ULS, FIMM, Helsingin yliopisto) toimesta osana PREPAIR ja iCAN-PEDI-tutkimuksia