Ο ρόλος της αναστολής του πρωτεασώματος στη μηχανική του μυοκαρδίου σε ανθρώπους

Εισαγωγή: Το σύστημα ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος είναι κομβικό για τη φυσιολογική λειτουργία των μυοκαρδιακών κυττάρων. Σε πειραματικά μοντέλα, η αναστολή του πρωτεασώματος έχει βρεθεί να επηρεάζει τη λειτουργία του μυοκαρδιακού κυττάρου, αλλά ο ακριβής κλινικός ρόλος του συστήματος ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος στην καρδιακή λειτουργία δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί. Σκοπός και μέθοδοι: Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η εξέταση της μηχανικής του μυοκαρδίου σε ανθρώπους μετά από αναστολή του πρωτεασώματος. Έτσι, συμπεριλάβαμε προοπτικά 48 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και ένδειξη να λάβουν carfilzomib, το οποίο είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας πρωτεασώματος. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια αρχική εξέταση και σε υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη με ανάλυση με την τεχνική speckle tracking για την εκτίμηση της μυοκαρδιακής παραμόρφωσης. Το carfilzomib χορηγήθηκε σύμφωνα με το θεραπευτικό πρωτόκολλο Kd. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε επαναληπτικές υπερηχοκαρδιογραφικές μελέτες στον 3ο και 6ο μήνα από την έναρξη του carfilzomib. Η ενεργότητα του πρωτεασώματος (PrA) μετρήθηκε σε περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος στα προαναφερθέντα χρονικά σημεία. Επίσης, σε αυτά τα χρονικά σημεία μετρήθηκαν βιοδείκτες φλεγμονής και μυοκαρδιακής βλάβης, παράλληλα με ταχύτητα σφυγμικού κύματος, εξαρτώμενη από τη ροή αγγειοδιαστολή, και παράμετροι αρτηριακής πίεσης. Μια άλλη ομάδα ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα που δεν λάμβαναν carfilzomib λειτούργησε ως ομάδα ελέγχου καρδιοτοξικότητας. Αποτελέσματα: Παρατηρήσαμε πως στους 3 μήνες θεραπείας υπήρξε μια πρώιμη επιδείνωση της τμηματικής παραμόρφωσης της αριστερής κοιλίας και της δομής και λειτουργίας του αριστερού κόλπου, η οποία ήταν σταθερή και πιο έντονη από αυτήν που παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου καρδιοτοξικότητας. Στους 6 μήνες θεραπείας παρατηρήσαμε επιπρόσθετα διάχυτη έκπτωση της λειτουργικότητας αριστερής και δεξιάς κοιλίας (p<0.05 για όλα). Οι μεταβολές αυτές των παραμέτρων της μηχανικής του μυοκαρδίου ήταν ανεξάρτητες της αρτηριακής πίεσης, της ενδοθηλιακής λειτουργίας, της φλεγμονής και των δεικτών μυοκαρδιακής βλάβης. Ακόμη, οι μεταβολές στη συνολική επιμήκη παραμόρφωση της αριστερής κοιλίας (GLS), της τμηματικής παραμόρφωσης και των παραμέτρων του αριστερού κόλπου σχετίστηκαν με μεταβολές της PrA (p<0.05 για όλα). Τέλος, παρατηρήσαμε πως οι ασθενείς με αρχικές τιμές GLS<-18% ή ρυθμού παραμόρφωσης του αριστερού κόλπου>1.71 σχετίστηκαν με μηδενική επίπτωση υπερτασικών συμβαμάτων. Συμπέρασμα: Η αναστολή του συστήματος του πρωτεασώματος προκάλεσε, σε κλινικό επίπεδο, σφαιρική επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας.Background: Ubiquitin-Proteasome System (UPS) is crucial for the normal function of the myocardial cells. In experimental settings, the inhibition of UPS has been found to affect the myocardial cell’s function, but the exact clinical role of UPS inhibition on the cardiac function has not been elucidated. Aim and methods: The aim of this thesis was to gain insight into myocardial mechanics in humans following proteasome inhibition. Consequently, we prospectively included 48 patients with multiple myeloma and an indication to receive carfilzomib, which is an irreversible proteasome inhibitor. All patients underwent an initial evaluation and echocardiographic study with speckle tracking analysis to assess myocardial deformation. Carfilzomib was administered according to Kd treatment protocol. Patients underwent follow-up echocardiography at the 3rd and 6th month after carfilzomib initiation. Proteasome activity (PrA) was measured in peripheral blood mononuclear cells at the aforementioned timepoints. Also, inflammation and cardiac injury biomarkers were measured at the timepoints, alongside with pulse wave velocity, flow-mediated dilation and blood pressure parameters. Another cohort of patients with multiple myeloma who were not treated with carfilzomib was used as a cardiotoxicity control group. Results: We observed that at 3 months after treatment there was an early deterioration of the left ventricular (LV) segmental strain and deterioration of left atrial (LA) structure and function, which was sustained and more pronounced than that observed in a cardiotoxicity control group. At 6 months, we additionally observed global LV and right ventricular function depression (p<0.05 for all). The changes of these cardiac mechanics indices were independent of blood pressure, endothelial function, inflammation and cardiac injury levels. Further, changes in GLS, segmental LV strain and LA indices were associated with changes in PrA (p<0.05 for all). Finally, we observed that patients with baseline GLS<-18% or LA strain rate>1.71 were associated with null hypertension events. Conclusion: Inhibition of the UPS system in a clinical setting induced a global cardiac deterioration

Quantum and classical optical channels Coexistence in optical Access Networks

Η διατριβή αυτή ερευνά τη συνύπαρξη της Διανομής Κβαντικών Κλειδιών (QKD) με κλασικά κανάλια σε οπτικά δίκτυα πρόσβασης. Η εισαγωγή παρέχει μια επισκόπηση του θέματος και στη συνέχεια ακολουθεί μια σύνοψη των αρχών της κβαντικής μηχανικής και των διαδικασιών που εφαρμόζονται στην κβαντική διανομή κλειδιών. Συζητούνται κάποια πρωτόκολλα QKD, συμπεριλαμβανομένων των ΒΒ84 και ΒΒ84 με decoy καταστάσεις. Η διατριβή εξετάζει επίσης την επίδραση μη γραμμικών φαινομένων, όπως η σκέδαση Raman, ο θόρυβος που προκαλείται απο την παρουσία πολλαπλών κυμάτων , καθώς και γραμμικών φαινομένων, όπως η ανάκλαση Rayleigh και η χρωματική διάσπορά. Μετά την ανάλυση των θεωρητικών προαπαιτούμενων, παρέχεται μια σύνοψη των προηγούμενων ερευνών για τη συνύπαρξη του QKD με κλασικά κανάλια. Επιπλέον, περιλαμβάνεται η πειραματική διαδικασία που αποτελείται από δύο μέρη. Το πρώτο μέρος περιλαμβάνει μια έρευνα που γίνεται στο εργαστήριο οπτικής. Πιο συγκεκριμένα μελετώνται οι αλληλεπιδράσεων όταν δύο ζεύγη μηχανημάτων Toshiba που υλοποιούν το πρωτόκολλο BB84 με decoy states τοπόθετούνται σε φορά αντίθετης διάδοσης καθώς και η συνύπαρξη αυτής της τοπολογίας με κλασσικά κανάλια. Τέλος, το δεύτερο μέρος παρουσιάζει την πρακτική εφαρμογή της συνύπαρξης των κβαντικών καναλιών θέτοντας σε λειτουργία τον εξοπλισμό της Toshiba στην προσομοίωση του GPON δικτύου της COSMOTE που βρίσκεται στο OTE Academy.This master thesis explores the coexistence of Quantum Key Distribution (QKD) with classical channels in optical access networks. The introduction provides an overview of the topic, followed by an overview of the principles of quantum mechanics and QKD procedures. Various QKD protocols, including BB84and BB84 Decoy State are discussed. The thesis also investigates the impact of nonlinear effects such as Raman scattering and four-wave mixing, as well as linear effects like Rayleigh back-scattering and chromatic dispersion on the coexistence of QKD with classical channels. After having discussed the theoretical background the thesis provides a synopsis of prior research on the coexistence of QKD with classical channels. Furthermore there is an experimental procedure which consists of two parts. The first part involves an investigation of counter-propagating interactions in quantum communications using two pairs of Toshiba machines which implement the BB84 protocol with decoy states and also the coexistence of counter-propagating interactions with classical channels . Finally the second part presents the practical deployment of QKD coexistence over GPON replica located at OTE Academy

Flexibility Aggregation of Temporally Coupled Resources in Real Time Balancing Markets Using Machine Learning

In modern power systems with high penetration of renewable energy sources, the flexibility provided by distributed energy resources is becoming invaluable. Demand aggregators offer balancing energy in the real-time balancing market on behalf of flexible resources. A challenging task is the design of the offering strategy of an aggregator. In particular, it is difficult to capture the flexibility cost of a portfolio of flexibility assets within a price-quantity offer, since the costs and constraints of flexibility resources exhibit inter-temporal dependencies. In this article, we propose a generic method for constructing aggregated balancing energy offers that best represent the portfolio's actual flexibility costs, while accounting for uncertainty in future timeslots. For the case study presented, we use offline simulations to train and compare different machine learning (ML) algorithms that receive the information about the state of the flexible resources and calculate the aggregator's offer. Once trained, the ML algorithms can make fast decisions about the portfolio's balancing energy offer in the real-time balancing market. Our simulations show that the proposed method performs reliably towards capturing the flexibility of the Aggregator's portfolio and minimizing the aggregator's imbalances.</p

Compulsivity in Alcohol Use Disorder and Obsessive Compulsive Disorder: Implications for Neuromodulation

Alcohol use Disorder (AUD) is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. The progression of the disorder is associated with the development of compulsive alcohol use, which in turn contributes to the high relapse rate and poor longer term functioning reported in most patients, even with treatment. While the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) defines AUD by a cluster of symptoms, parsing its heterogeneous phenotype by domains of behavior such as compulsivity may be a critical step to improve outcomes of this condition. Still, neurobiological underpinnings of compulsivity need to be fully elucidated in AUD in order to better design targeted treatment strategies. In this manuscript, we review and discuss findings supporting common mechanisms between AUD and OCD, dissecting the construct of compulsivity and focusing specifically on characteristic disruptions in habit learning and cognitive control in the two disorders. Finally, neuromodulatory interventions are proposed as a probe to test compulsivity as key pathophysiologic feature of AUD, and as a potential therapy for the subgroup of individuals with compulsive alcohol use, i.e., the more resistant stage of the disorder. This transdiagnostic approach may help to destigmatize the disorder, and suggest potential treatment targets across different conditions

Variability and anatomical specificity of the orbitofrontothalamic fibers of passage in the ventral capsule/ventral striatum (VC/VS): precision care for patient-specific tractography-guided targeting of deep brain stimulation (DBS) in obsessive compulsive disorder (OCD)

Deep Brain Stimulation (DBS) is a neurosurgical procedure that can reduce symptoms in medically intractable obsessive-compulsive disorder (OCD). Conceptually, DBS of the ventral capsule/ventral striatum (VC/VS) region targets reciprocal excitatory connections between the orbitofrontal cortex (OFC) and thalamus, decreasing abnormal reverberant activity within the OFC-caudate-pallidal-thalamic circuit. In this study, we investigated these connections using diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) on human connectome datasets of twenty-nine healthy young-adult volunteers with two-tensor unscented Kalman filter based tractography. We studied the morphology of the lateral and medial orbitofrontothalamic connections and estimated their topographic variability within the VC/VS region. Our results showed that the morphology of the individual orbitofrontothalamic fibers of passage in the VC/VS region is complex and inter-individual variability in their topography is high. We applied this method to an example OCD patient case who underwent DBS surgery, formulating an initial proof of concept for a tractography-guided patient-specific approach in DBS for medically intractable OCD. This may improve on current surgical practice, which involves implanting all patients at identical stereotactic coordinates within the VC/VS region

Open source circuit simulation tools for RF compact semiconductor device modelling

MOS-AK is a European, independent compact modelling forum created by a group of engineers, researchers and compact modelling enthusiasts to promote advanced compact modelling techniques and model standardization using high level behavioral modelling languages such as VHDL-AMS and Verilog-A. This invited paper summarizes recent MOS-AK open source compact model standardization activities and presents advanced topics in MOSEFT modelling, focusing in particular on analogue/RF applications. The paper discusses links between compact models and design methodologies, finally introducing elements of compact model standardization. The open source CAD tools: Qucs, QucsStudio and ngspice all support Verilog-A as a hardware description language for compact model standardization. Latter sections of this paper describe a Verilog-A implementation of the EKV3 MOS transistor model. Additionally, the simulated RF model performance is evaluated and compared with experimental results for 90nm CMOS technology