Structural divergence of paralogous S components from ECF-type ABC transporters

Energy coupling factor (ECF) proteins are ATP-binding cassette transporters involved in the import of micronutrients in prokaryotes. They consist of two nucleotide-binding subunits and the integral membrane subunit EcfT, which together form the ECF module and a second integral membrane subunit that captures the substrate (the S component). Different S components, unrelated in sequence and specific for different ligands, can interact with the same ECF module. Here, we present a high-resolution crystal structure at 2.1 Å of the biotin-specific S component BioY from Lactococcus lactis. BioY shares only 16% sequence identity with the thiamin-specific S component ThiT from the same organism, of which we recently solved a crystal structure. Consistent with the lack of sequence similarity, BioY and ThiT display large structural differences (rmsd = 5.1 Å), but the divergence is not equally distributed over the molecules: The S components contain a structurally conserved N-terminal domain that is involved in the interaction with the ECF module and a highly divergent C-terminal domain that binds the substrate. The domain structure explains howthe S components with large overall structural differences can interact with the same ECF module while at the same time specifically bind very different substrates with subnanomolar affinity. Solitary BioY (in the absence of the ECF module) is monomeric in detergent solution and binds D-biotin with a high affinity but does not transport the substrate across the membrane.

Ostry zespół wieńcowy u osób w podeszłym wieku

Ryzyko zachorowania na ostry zespół wieńcowy (ACS) wyraźnie wzrasta z wiekiem, a leczenie u chorych w podeszłym wieku jest trudne i w wielu wypadkach kontrowersyjne. Ta grupa pacjentów ma niedostateczną reprezentację w badaniach randomizowanych, co w konsekwencji utrudnia podejmowanie decyzji klinicznych. Ponadto osoby starsze są częściej obciążone licznymi schorzeniami współistniejącymi, a tym samym stosowane leczenie wiąże się często z możliwością wystąpienia powikłań. W niniejszej pracy przedstawiono przegląd literatury opisującej zalecenia i możliwości leczenia ACS u starszych osób, a także trudności w jego stosowaniu oraz zagrożenia wynikające z obserwowanych powikłań

Ostry zespół wieńcowy u osób w podeszłym wieku

  Acute coronary syndromes (ACS) frequently occur in elderly patients, is associated with poor prognosis and the treatment remains controversial. Elderly patients with AC S are underrepresented in randomized controlled trials what leads to difficulties in choosing the optimal treatment. Moreover elderly patients suffer from many comorbidities and more complications are observed. This paper is a review of literature data due to uncertainty of the associated benefits and risks of treatment in this population.  Ryzyko zachorowania na ostry zespół wieńcowy (ACS) wyraźnie wzrasta z wiekiem, a leczenie u chorych w podeszłym wieku jest trudne i w wie-lu wypadkach kontrowersyjne. Ta grupa pacjen­tów ma niedostateczną reprezentację w bada­niach randomizowanych, co w konsekwencji utrudnia podejmowanie decyzji klinicznych. Ponadto osoby starsze są częściej obciążone licznymi schorzeniami współistniejącymi, a tym samym stosowane leczenie wiąże się często z możliwością wystąpienia powikłań. W niniejszej pracy przedstawiono przegląd literatury opisują­cej zalecenia i możliwości leczenia AC S u star­szych osób, a także trudności w jego stosowaniu oraz zagrożenia wynikające z obserwowanych powikłań

Miejsce SPECT w kardiologii w roku 2013

Single photon emission computed tomography (SPECT) is one of the noninvasive cardiac imaging technique for ischemic heart disease. It is currently appropriate for assessment of myocardial perfusion and viability. SPECT is recommended as an imaging in symptomatic patients, whose pretested likehood of coronary obstructive heart disease based on age, gender and risk factors is calculated as intermediate according to European Society of Cardiology (ESC) guidelines concerning stable coronary artery disease. SPECT is also recommended for patients with resting ECG abnormalities such as left bundle branch block or stimulator rhythm which prevent accurate interpretation of ECG changes in stress. SPECT should be also considered in patients with known coronary artery disease (CAD) prior revascularization to confirm ischemia or viability of myocardium in specimen segments of left ventricle. It is particularly important in patients with ischemic heart failure to find segments with hemodynamic significant ischemia which are viable. Despite knowledge of high sensitivity and specificity of SPECT in patients with pretested intermediate risk of CAD or in patients with known CAD as well as low cost of the study, this imaging test is still rarely used. It should be especially considered when stress echocardiography is hard to interpret and other recommended methods such as magnetic resonance imaging or positron emission tomography are unavailable.Komputerowa tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT) zalicza się do grupy nieinwazyjnych badań obrazowych, których zadaniem jest ocena perfuzji i żywotności mięśnia sercowego. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczącymi rewaskularyzacji mięśnia sercowego badanie SPECT zaleca się u pacjentów objawowych, u których ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CAD), oceniane na podstawie wieku, płci i innych czynników ryzyka, jest określane jako pośrednie. Wykonywanie badania SPECT zaleca się również u chorych, u których ze względu na zmiany w spoczynkowym elektrokardiogramie (EKG), tj. blok lewej odnogi pęczka Hisa, rytm ze stymulatora, zespół preekscytacji, przerost lewej komory lub zmiany repolaryzacji, interpretacja testu wysiłkowego byłaby utrudniona. Kolejną grupą chorych, którzy mogą być kierowani na badanie SPECT, są osoby z już rozpoznaną CAD. Zwężenie tętnicy wieńcowej zobrazowane w koronarografii może powodować różny skutek hemodynamiczny. Rekomendowanym badaniem do weryfikacji wpływu stopnia zwężenia w tętnicy wieńcowej na ukrwienie mięśnia sercowego, a tym samym określenie wskazań do rewaskularyzacji naczynia, są wysiłkowe badania obrazowe, w tym SPECT. Badanie to może być zatem pomocne w podjęciu decyzji o słuszności rewaskularyzacji mięśnia sercowego w wybranym obszarze miokardium. Mimo udokumentowanej roli i pozycji określonej w wytycznych europejskich oraz stosunkowo niskich kosztów badania, SPECT jest nadal niedoceniana i rzadko stosowana w diagnostyce kardiologicznej. Jest to badanie zarezerwowane dla wybranej grupy chorych z podejrzeniem CAD obciążonych pośrednim ryzykiem jej wystąpienia oraz dla pacjentów z rozpoznaną CAD, u których niezbędne jest potwierdzenie/wykluczenie niedokrwienia w wybranym obszarze miokardium wraz z potwierdzeniem jego żywotności. Badanie SPECT jest równoważne z echokardiograficzną obciążeniową oceną serca w diagnostyce chorych z podejrzeniem CAD, a także komplementarne, obok wyżej wymienionego oraz rezonansu magnetycznego i pozytonowej tomografii emisyjnej, w ocenie chorego z niewydolnością serca, która rozwinęła się na podłożu CAD, przed jego ostateczną kwalifikacją do rewaskularyzacji

Politerapia - optymalna odpowiedź na progresję tętniczego nadciśnienia płucnego, czyli "w drużynie siła"

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) jest rzadką patologią dotyczącą krążenia płucnego, polegającą na postępującym wzroście płucnego oporu naczyniowego (PVR), co w konsekwencji prowadzi do niewydolności prawej komory serca i zgonu. Przez wiele lat nadciśnienie płucne było ciężką, nieuleczalną chorobą, doprowadzającą w krótkim czasie do śmierci chorego. Jednak w ostatnich latach dzięki wprowadzeniu nowych leków, które znalazły miejsce w wytycznych dotyczących leczenia nadciśnienia płucnego, jak również ich zdecydowanie większej dostępności dzięki programowi lekowemu Narodowego Funduszu Zdrowia możliwości wczesnego, skutecznego leczenia PAH są coraz większe. W pracy przedstawiono przypadek młodej chorej z ciężkim idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym początkowo poddanej monoterapii sildenafilem, a następnie w związku z pogorszeniem stanu klinicznego terapii trójlekowej (sildenafil, bosentan, prostacyklina) z dobrym efektem. (Folia Cardiologica Excerpta 2010; 5, 5: 305-309

Choroby zastawki mitralnej w zespole Marfana

Marfan’s syndrome (MFS) is a disease caused by heterozygous mutation in the fibrillin 1 gene. Tissues affected by this mutation show improper transforming growth factor beta (TGF-β) signalling. Fibrillin 1 deficiency and excess activation of TGF-β cause changes in collagen tissue structure, leading to alterations in heart valves architecture. Although precise pathogenetic mechanisms of mitral valve (MV) diseases in MFS remain unclear, recent studies on mice have helped us to understand the mechanisms of phenotype changes occurring in patients with MFS. In this article we present the prevalence of MV pathologies observed in MFS, basic pathogenetic mechanisms of MV dysfunction as well as currently available options for pharmacological and surgical treatment. The article also provides an overview of currently available literature on MFS.Zespół Marfana (MFS) to choroba spowodowana heterozygotycznymi mutacjami genu fibryliny 1 (FBN1). W tkankach dotkniętych mutacją dochodzi do nieprawidłowej aktywności czynnika transformującego wzrostu beta (TGF-β). Niedobór FBN1 i nadmierna aktywność TGF-β prowadzą do zaburzeń struktury tkanki łącznej, co skutkuje między innymi zmianami w budowie zastawek serca. Mimo że podstaw genetycznych i patogenezy chorób zastawki mitralnej (MV) w MFS do tej pory nie wyjaśniono, ostatnie badania na myszach pozwoliły zrozumieć mechanizmy leżące u podstawy zmian fenotypowych występujących w tym zespole. W artykule omówiono częstość występowania i patologie MV obserwowane w MFS. Przedstawiono również podstawy patogenezy zmian w obrębie MV oraz aktualne możliwości leczenia farmakologicznego i chirurgicznego. Poniższa praca stanowi również przegląd piśmiennictwa na temat tego zagadnienia

Nadciśnienie płucne w przebiegu chorób płuc

Pulmonary hypertension (PH) due to lung dise-ase is classified as a 3rd group in comprehensive clinical classification of pulmonary hypertension according to European Society of Cardiology and Pulmonology. In n any lung disease, the deve-lopment of PH is accompanied by a deterioration of exercise capacity, worsening of hypoxaemia and shorter survival. As a general rule, patients presenting with symptoms that are more severe than expected based on their lung disease should be further evaluated for PH by pulmonologists and cardiologists. This paper is a review of literature data due to the subject of PH in pulmonary disorders.Nadciśnienie płucne (PH) rozwijające się w przebiegu chorób płuc zalicza się do grupy 3. w klasy­fikacji zaakceptowanej przez ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Oddechowego. Wystąpienie PH u osób z chorobą płuc prowadzi do pogorszenia wydolności wysiłkowej, nasila niewydolność oddechową oraz skraca okres przeżycia pacjentów. Tacy chorzy są szczególnym wyzwaniem dla pulmonologów i kardiologów, ponieważ wymagają diagnostyki i leczenia PH uwzględniających szczególny charakter przedwłośniczkowego PH. Poniższy artykuł stanowi przegląd piśmiennictwa dotyczący tego zagadnienia

Pharmacological prevention methods in patients with cardiovascular disease with breast cancer – when, how, and for whom?

Breast cancer is the leading cause of cancer-related deaths in women worldwide. Patients with breast cancer are at an incre­ased risk of cardiovascular toxicity, presently defined as cancer therapy-related cardiovascular toxicity (CTR-CVT). This article provides a summary of the current knowledge on pharmacological cardiovascular prevention in breast cancer patients. The European Society of Cardiology (ESC) guidelines on cardio-oncology have defined CTR-CVT. Baseline risk stratification with widely accepted risk scores is essential to identify patients at higher risk of CTR-CVT. The guidelines recommend the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-I), angiotensin receptor blockers (ARBs), and β-blockers as preventive medications in high-risk patients. Clinical trials have shown ambiguous results for ACE-I/ARBs and β-blockers in reducing cardiotoxicity, while co-administration of ACE-I/ARBs and β-blockers did not show additional benefits in pre­venting cardiac dysfunction. Further research is needed to verify the efficacy of novel cardioprotective medication and optimize pharmacological strategies for cardiovascular prevention in breast cancer patients

In vitro reconstitution of dynamically interacting integral membrane subunits of energy-coupling factor transporters

Energy-coupling factor (ECF) transporters mediate import of micronutrients in prokaryotes. They consist of an integral membrane S-component (that binds substrate) and ECF module (that powers transport by ATP hydrolysis). It has been proposed that different S-components compete for docking onto the same ECF module, but a minimal liposome-reconstituted system, required to substantiate this idea, is lacking. Here, we co-reconstituted ECF transporters for folate (ECF-FolT2) and pantothenate (ECF-PanT) into proteoliposomes, and assayed for crosstalk during active transport. The kinetics of transport showed that exchange of S-components is part of the transport mechanism. Competition experiments suggest much slower substrate association with FolT2 than with PanT. Comparison of a crystal structure of ECF-PanT with previously determined structures of ECF-FolT2 revealed larger conformational changes upon binding of folate than pantothenate, which could explain the kinetic differences. Our work shows that a minimal in vitro system with two reconstituted transporters recapitulates intricate kinetics behaviour observed in vivo

Structural diversity of ABC transporters

ATP-binding cassette (ABC) transporters form a large superfamily of ATP-dependent protein complexes that mediate transport of a vast array of substrates across membranes. The 14 currently available structures of ABC transporters have greatly advanced insight into the transport mechanism and revealed a tremendous structural diversity. Whereas the domains that hydrolyze ATP are structurally related in all ABC transporters, the membrane-embedded domains, where the substrates are translocated, adopt four different unrelated folds. Here, we review the structural characteristics of ABC transporters and discuss the implications of this structural diversity for mechanistic diversity.</p