Carriers of ADAMTS13 Rare Variants Are at High Risk of Life-Threatening COVID-19

Thrombosis of small and large vessels is reported as a key player in COVID-19 severity. However, host genetic determinants of this susceptibility are still unclear. Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura is a severe autosomal recessive disorder characterized by uncleaved ultra-large vWF and thrombotic microangiopathy, frequently triggered by infections. Carriers are reported to be asymptomatic. Exome analysis of about 3000 SARS-CoV-2 infected subjects of different severities, belonging to the GEN-COVID cohort, revealed the specific role of vWF cleaving enzyme ADAMTS13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, 13). We report here that ultra-rare variants in a heterozygous state lead to a rare form of COVID-19 characterized by hyper-inflammation signs, which segregates in families as an autosomal dominant disorder conditioned by SARS-CoV-2 infection, sex, and age. This has clinical relevance due to the availability of drugs such as Caplacizumab, which inhibits vWF-platelet interaction, and Crizanlizumab, which, by inhibiting P-selectin binding to its ligands, prevents leukocyte recruitment and platelet aggregation at the site of vascular damage

An explainable model of host genetic interactions linked to COVID-19 severity

We employed a multifaceted computational strategy to identify the genetic factors contributing to increased risk of severe COVID-19 infection from a Whole Exome Sequencing (WES) dataset of a cohort of 2000 Italian patients. We coupled a stratified k-fold screening, to rank variants more associated with severity, with the training of multiple supervised classifiers, to predict severity based on screened features. Feature importance analysis from tree-based models allowed us to identify 16 variants with the highest support which, together with age and gender covariates, were found to be most predictive of COVID-19 severity. When tested on a follow-up cohort, our ensemble of models predicted severity with high accuracy (ACC = 81.88%; AUCROC = 96%; MCC = 61.55%). Our model recapitulated a vast literature of emerging molecular mechanisms and genetic factors linked to COVID-19 response and extends previous landmark Genome-Wide Association Studies (GWAS). It revealed a network of interplaying genetic signatures converging on established immune system and inflammatory processes linked to viral infection response. It also identified additional processes cross-talking with immune pathways, such as GPCR signaling, which might offer additional opportunities for therapeutic intervention and patient stratification. Publicly available PheWAS datasets revealed that several variants were significantly associated with phenotypic traits such as "Respiratory or thoracic disease", supporting their link with COVID-19 severity outcome.A multifaceted computational strategy identifies 16 genetic variants contributing to increased risk of severe COVID-19 infection from a Whole Exome Sequencing dataset of a cohort of Italian patients

Gain- and Loss-of-Function CFTR Alleles Are Associated with COVID-19 Clinical Outcomes

Carriers of single pathogenic variants of the CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene have a higher risk of severe COVID-19 and 14-day death. The machine learning post-Mendelian model pinpointed CFTR as a bidirectional modulator of COVID-19 outcomes. Here, we demonstrate that the rare complex allele [G576V;R668C] is associated with a milder disease via a gain-of-function mechanism. Conversely, CFTR ultra-rare alleles with reduced function are associated with disease severity either alone (dominant disorder) or with another hypomorphic allele in the second chromosome (recessive disorder) with a global residual CFTR activity between 50 to 91%. Furthermore, we characterized novel CFTR complex alleles, including [A238V;F508del], [R74W;D1270N;V201M], [I1027T;F508del], [I506V;D1168G], and simple alleles, including R347C, F1052V, Y625N, I328V, K68E, A309D, A252T, G542*, V562I, R1066H, I506V, I807M, which lead to a reduced CFTR function and thus, to more severe COVID-19. In conclusion, CFTR genetic analysis is an important tool in identifying patients at risk of severe COVID-19

The polymorphism L412F in TLR3 inhibits autophagy and is a marker of severe COVID-19 in males

The polymorphism L412F in TLR3 has been associated with several infectious diseases. However, the mechanism underlying this association is still unexplored. Here, we show that the L412F polymorphism in TLR3 is a marker of severity in COVID-19. This association increases in the sub-cohort of males. Impaired macroautophagy/autophagy and reduced TNF/TNFα production was demonstrated in HEK293 cells transfected with TLR3L412F-encoding plasmid and stimulated with specific agonist poly(I:C). A statistically significant reduced survival at 28 days was shown in L412F COVID-19 patients treated with the autophagy-inhibitor hydroxychloroquine (p = 0.038). An increased frequency of autoimmune disorders such as co-morbidity was found in L412F COVID-19 males with specific class II HLA haplotypes prone to autoantigen presentation. Our analyses indicate that L412F polymorphism makes males at risk of severe COVID-19 and provides a rationale for reinterpreting clinical trials considering autophagy pathways. Abbreviations: AP: autophagosome; AUC: area under the curve; BafA1: bafilomycin A1; COVID-19: coronavirus disease-2019; HCQ: hydroxychloroquine; RAP: rapamycin; ROC: receiver operating characteristic; SARS-CoV-2: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; TLR: toll like receptor; TNF/TNF-α: tumor necrosis factor

Current Applications of Artificial Intelligence in Bariatric Surgery

The application of artificial intelligence technologies is growing in several fields of healthcare settings. The aim of this article is to review the current applications of artificial intelligence in bariatric surgery. We performed a review of the literature on Scopus, PubMed and Cochrane databases, screening all relevant studies published until September 2021, and finally including 36 articles. The use of machine learning algorithms in bariatric surgery is explored in all steps of the clinical pathway, from presurgical risk-assessment and intraoperative management to complications and outcomes prediction. The models showed remarkable results helping physicians in the decision-making process, thus improving the quality of care, and contributing to precision medicine. Several legal and ethical hurdles should be overcome before these methods can be used in common practice

L'Archivio Storico Macrosismico Italiano (ASMI)

Le informazioni che derivano dagli studi di sismologia storica, spesso sinteticamente espresse e omogenizzate in termini di intensità macrosismica, sono in realtà molto più articolate e sono presentate da diversi studi con modalità, quantità e formati molto differenti. Ad esempio si passa dal database CFTI (Catalogo dei Forti Terremoti Italiani; Guidoboni et al., 2007), che fornisce parametri, dati macrosismici, bibliografie e commenti testuali su alcuni forti terremoti, alle semplici tabelle delle intensità dei terremoti recenti (1980-2005) raccolte nel Bollettino Macrosismico dell’Istituto Nazionale di Geofisica (ING), poi INGV, passando per raccolte di studi (ad es. Molin et al., 2008; Camassi et al., 2011), articoli scientifici su singoli terremoti e/o aree, volumi monografici su singoli terremoti, etc. Di conseguenza, ai fini della compilazione di un catalogo di terremoti il più possibile completo e affidabile, quale il Catalogo Parametrico dei Terremoti Italiani CPTI e il relativo Database Macrosismico Italiano DBMI, per ogni terremoto considerato è necessario un set di dati di riferimento tra i molteplici che possono esistere per uno stesso evento. Questa selezione deve essere il frutto di un rigoroso e approfondito confronto dei diversi set di dati disponibili e del relativo background informativo, che parte prima di tutto dalla loro identificazione e comporta successivamente la loro analisi. Per rispondere soprattutto a queste esigenze, nel corso degli anni gli autori di CPTI e DBMI hanno individuato, raccolto, inventariato e archiviato diversi studi storico macrosismici, sia quelli utilizzati nelle successive versioni del catalogo e del database, sia quelli a loro alternativi. La Convenzione B2-2016 tra INGV e il Dipartimento di Protezione Civile ha fornito l’occasione e le risorse per la creazione e la pubblicazione di un portale web adatto alla consultazione organica da parte della comunità sismologica di tutto il materiale raccolto, organizzato in una nuova banca dati denominata ASMI (Archivio Storico Macrosismico Italiano), e oggi liberamente accessibile all’indirizzo http://emidius.mi.ingv.it/ASMI/. La struttura di ASMI e il suo portale web si rifanno a quelli del portale europeo AHEAD (Archive of Historical Earthquake Data; http://emidius.eu/AHEAD; Locati et al., 2014; Rovida e Locati, 2015), che considera i terremoti di area europea nel periodo 1000-1899 e costituisce oggi il nodo europeo dedicato ai terremoti storici nell’ambito di EPOS (Locati et al., 2013). ASMI è lo strumento che permette l’accesso ai diversi studi macrosismici e dati parametrici alternativi esistenti per ciascun terremoto e costituisce lo strumento di base per la raccolta, l’omogeneizzazione, il confronto e la validazione dei dati per la compilazione del Database Macrosismico Italiano (DBMI) e del Catalogo Parametrico dei Terremoti Italiani (CPTI), come mostrato in Fig. 1. La differenza sostanziale tra ASMI e CPTI/DBMI è che per ogni evento considerato ASMI contiene e rende disponibili uno o più studi, che forniscono una panoramica sulla molteplicità delle informazioni disponibili, mentre DBMI e CPTI contengono il frutto dell’analisi, della selezione e dell’elaborazione di tale molteplicità attraverso un unico record per terremoto. Un’altra fondamentale differenza è che CPTI e DBMI vengono aggiornati con scadenze pluriennali, mentre ASMI è aggiornato continuamente, ogniqualvolta viene pubblicato un nuovo studio. La versione attuale di ASMI consente l’accesso diretto e integrato alle informazioni relative a 5784 terremoti nella finestra temporale dal 461 a.C. al 2014 nell’area italiana, e comprende tutti i 4584 terremoti (tra il 1000 e il 2014) contenuti in CPTI15 (Rovida et al., 2016), 909 terremoti al di sotto delle soglie energetiche di CPTI15 (intensità 5 e/o magnitudo 4.0), oltre alle tracce di 88 terremoti avvenuti prima dell’anno 1000 e 202 record di terremoti considerati falsi. ASMI rende disponibili i dati e le informazioni contenute in 340 fra singoli studi macrosismici o raccolte di studi, bollettini e rilievi macrosismici diretti, database macrosismici, cataloghi parametrici e strumentali. ASMI contiene un totale di 5757 set di dati di intensità riferiti a 3996 terremoti, 3212 dei quali costituiscono DBMI15 (Locati et al., 2016), per un totale di circa 512’972 dati di intensità, 122’701 dei quali contenuti in DBMI15. ASMI può essere consultato per terremoto o per studio. L’accesso per terremoto permette di selezionare il singolo terremoto di interesse da un elenco, che può essere filtrato per anno o intervallo temporale, per numero di dati di intensità (se presenti) o per soglia di magnitudo, oppure da una mappa, sia interrogando direttamente il simbolo di un epicentro, sia definendo un’area circolare o poligonale di interesse. In questo modo si accede a tutte le informazioni derivate da tutti gli studi censiti e disponibili: i parametri definiti da CPTI15 (se contiene il terremoto selezionato) e da vari altri cataloghi alternativi e/o precedenti, gli studi archiviati che trattano il terremoto selezionato, compreso quello utilizzato in DBMI15, e i loro eventuali dati studi macrosismici. Il contenuto di ciascuno studio è inoltre presentato e reso disponibile a seconda delle caratteristiche dello studio stesso. L’accesso per studio avviene invece attraverso l’elenco bibliografico degli studi considerati. Selezionando uno studio è possibile vederne i dettagli e scaricare lo studio stesso o accedervi tramite link alla risorsa originaria e visualizzare, sia in mappa sia in elenco, i terremoti provenienti dallo studio considerati in ASMI. Al fine di rendere più facilmente fruibile il background informativo di ASMI relativo a ciascun terremoto agli utilizzatori di CPTI15 e DBMI15, è presente un link per passare da un sito all’altro, da CPTI15-DBMI15 ad ASMI e anche viceversa. Il portale di ASMI rende oggi disponibile il 70% degli studi considerati (Fig. 2), il 66% come studio originale in formato PDF, il 4% come risorsa web esterna, come ad esempio nel caso di CFTI4med (Guidoboni et al., 2007) e SisFrance (BRGM-EDF- IRSN/SisFrance, 2014). Il 25% degli studi non può essere reso accessibile direttamente, poiché consiste in articoli pubblicati su riviste scientifiche o in volumi o parti di essi protetti da copyright. Per questi 50 casi, come per tutti gli altri, sono forniti i riferimenti bibliografici completi compreso, se disponibile, il link alla risorsa web che rende disponibile lo studio. Per il 2% dei casi, nonostante sia stato reperito lo studio originale, questo è risultato mancante di alcune parti, generalmente riguardanti pochi terremoti; non è stato al momento possibile recuperare 5 rapporti inediti molto datati, che corrispondono a un altro 2% dei casi. Poiché le tipologie e i formati degli studi che forniscono dati sui terremoti del passato sono molto diversificate e difficilmente classificabili in modo univoco, le modalità con cui è stato possibile rendere disponibili gli studi attraverso il portale sono varie (Fig. 3). Il contenuto di 7 studi recenti (Albini et al., 2003; Molin et al., 2008; Caracciolo et al., 2009; Camassi et al., 2011b, 2012, 2015; Castelli et al., 2016) che complessivamente trattano 1075 terremoti presenti in DBMI15, pari al 33% del totale, e 1370 (20%) in ASMI, e che sono organizzati come schede descrittive sui singoli terremoti, è stato reso consultabile direttamente dall’interfaccia di ASMI, vale a dire senza la necessità di scaricare i file PDF (comunque disponibili). Questo passaggio delle informazioni da una struttura testuale tradizionale a una strutturazione delle informazioni in un database relazionale ha permesso l’individuazione, e quindi una maggiore fruibilità, di informazioni aggiuntive rispetto ai soli dati di intensità, come dettagliato nel seguito. Una grande quantità di terremoti (1992 in ASMI, di cui 677 in DBMI15) deriva da database e cataloghi disponibili sul web, mentre la quantità di terremoti derivati da articoli e volumi con copyright è piuttosto limitato (1084 in ASMI, solo 154 in DBMI15). Infine, gli studi incompleti riguardano 144 terremoti in DBMI15, 259 in ASMI e quelli mancanti del tutto solo 7 e 11, rispettivamente. Per numerosi casi uno studio vero e proprio non è disponibile, e le conoscenze sul terremoto consistono unicamente nel record derivato da un catalogo parametrico o da uno strumentale, come nel caso di 1372 terremoti (prevalentemente molto recenti) contenuti in CPTI15. ASMI contiene anche 26’892 record derivati da cataloghi parametrici e strumentali, per il 44% dei quali viene fornito un link al dato originale quando questo è disponibile sul web. Per 3289 casi i record parametrici in ASMI sono invece estratti da articoli scientifici, il cui testo è liberamente consultabile per il 18% dei terremoti, mentre per il 27% i testi sono protetti da copyright. Il 3% delle sorgenti di dati parametrici non è al momento disponibile. Il contenuto complessivo di ASMI in termini di dati e studi costituisce un notevole patrimonio informativo sulla sismicità italiana, che va ben al di là del semplice dato di intensità e costituisce la traccia dell’evoluzione della ricerca e dell’approfondimento della conoscenza su ciascun terremoto, spesso accompagnato da descrizioni puntuali degli effetti in ciascuna località interessata dall’evento e dalla raccolta e valutazione critica delle relative fonti storiche.Dipartimento della Protezione CivilePublishedTrieste, Italia3T. Storia Sismica4T. Sismologia, geofisica e geologia per l'ingegneria sismica4IT. Banche dat

Assessment of DXA derived bone quality indexes and bone geometry parameters in early breast cancer patients: A single center cross-sectional study

Background: Bone mineral density (BMD) lacks sensitivity in individual fracture risk assessment in early breast cancer (EBC) patients treated with aromatase inhibitors (AIs). New dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) based risk factors are needed. Methods: Trabecular bone score (TBS), bone strain index (BSI) and DXA parameters of bone geometry were evaluated in postmenopausal women diagnosed with EBC. The aim was to explore their association with morphometric vertebral fractures (VFs). Subjects were categorized in 3 groups in order to evaluate the impact of AIs and denosumab on bone geometry: AI-naive, AI-treated minus (AIDen-) or plus (AIDen+) denosumab. Results: A total of 610 EBC patients entered the study: 305 were AI-naive, 187 AIDen-, and 118 AIDen+. In the AI-naive group, the presence of VFs was associated with lower total hip BMD and T-score and higher femoral BSI. As regards as bone geometry parameters, AI-naive fractured patients reported a significant increase in femoral narrow neck (NN) endocortical width, femoral NN subperiosteal width, intertrochanteric buckling ratio (BR), intertrochanteric endocortical width, femoral shaft (FS) BR and endocortical width, as compared to non-fractured patients. Intertrochanteric BR and intertrochanteric cortical thickness significantly increased in the presence of VFs in AIDen- patients, not in AIDen+ ones. An increase in cross-sectional area and cross-sectional moment of inertia, both intertrochanteric and at FS, significantly correlated with VFs only in AIDen+. No association with VFs was found for either lumbar BSI or TBS in all groups. Conclusions: Bone geometry parameters are variably associated with VFs in EBC patients, either AI-naive or AI treated in combination with denosumab. These data suggest a tailored choice of fracture risk parameters in the 3 subgroups of EBC patients

High-dose and high-frequency lanreotide autogel in acromegaly: A randomized, multicenter study

Context: Increase in drug frequency or dose is recommended for acromegaly patients with partial response to long-acting somatostatin receptor ligands (SRLs). However, the efficacy and safety data with lanreotide (LAN) Autogel (LAN-ATG) at high dose (HD) or high frequency (HF) are still scanty. Objective: To evaluate the biochemical efficacy and safety of HF and HD LAN-ATG in patients with active acromegaly. Design: Twenty-four-week prospective, multicenter, randomized, open-label trial. Patients and Interventions: Thirty patients with active acromegaly, partial responders to SRLs, were randomized to HF (120 mg/21 days; 15 patients) or HD (180 mg/28 days; 15 patients) LAN-ATG. Outcomes: Normalization of serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) and reduction in random growth hormone (GH) values ,1.0 mg/L, reduction in serum IGF-I and GH from baseline, differences in biochemical response between HF and HD LAN-ATG, adverse events. Results: IGF-I decreased significantly (P = 0.007) during the 24-week treatment, with greater decrease in HD (P = 0.03) vs HF group (P = 0.08). Normalization in IGF-I values occurred in 27.6% of patients (P = 0.016 vs baseline), without a significant difference between HF and HD groups (P = 0.59). The decrease in serumIGF-I significantly correlated with serumLAN values (P = 0.04), and normalization of IGF-I was predicted by baseline IGF-I values (P = 0.02). Serum GH values did not change significantly (P = 0.22). Overall, 19 patients (63.3%) experienced adverse events, all being mild to moderate and transient, without differences between the two therapeutic arms. Conclusion: HF and HD LAN-ATG regimens are effective in normalizing IGF-I values in about onethird of patients with active acromegaly inadequately controlled by long-term conventional SRLs therapy