Химиотерапия: возможные риски при обращении с противоопухолевыми препаратами

There is a large number of healthcare workers who may be exposed to anticancer drugs in different healthcare settings in Russia. Contamination of working environment, throughout the hospital medication system from hospital pharmacy to medical waste facilities, is found in a number of studies. Monitoring of the environmental contamination with these drugs was performed by different methods in various countries. Daily uptake of the anticancer drugs by the personnel exposed for many years may be realized in reproductive impairments and increased cancer risk. The female healthcare workers who handle antineoplastic drugs showed a greater risk of birth defects in offspring, spontaneous abortions, breast cancer and a number of other cancer site revealed by epidemiological methods. Data on the cancer incidence of pharmacists and laboratory workers potentially exposed to the cytostatic drugs are provided. In Russia, the monitoring of occupational cytostatic exposure is required as it would not be correct to apply data obtained in other countries to the Russian conditions. The data for biological and epidemiological monitoring are considered as the background for effective prevention of adverse health effects in healthcare personnel exposed to antineoplastic drugs.В России многочисленные контингенты работников, занятых в сфере здравоохранения, могут подвергаться воздействию противоопухолевых препаратов, многие из которых являются канцерогенными. Загрязнение рабочей среды медицинских работников лекарственными противоопухолевыми препаратами связано с функционированием всей внутрибольничной системы от этапа их доставки до утилизации медицинских отходов. Это подтверждается данными мониторинга загрязнения химиопрепаратами внутрибольничной среды с использованием современных методов анализа, выполненного в разных странах. Результат ежедневной и многолетней профессиональной экспозиции медицинского персонала к химиопрепаратам может реализоваться в виде цитотоксических эффектов, нарушения репродуктивной функции и повышения онкологического риска. Показано увеличение риска врожденных пороков развития у детей, спонтанных абортов у работниц при профессиональной экспозиции к цитостатикам. По данным эпидемиологических исследований, у женского персонала, имевшего контакт с этими препаратами, чаще наблюдалось повышение риска возникновения рака молочной железы и других злокачественных новообразований. Об этом также свидетельствуют данные онкологической заболеваемости фармацевтов и лабораторных работников с возможной профессиональной экспозицией к химиопрепаратам. В России необходимы контроль онкологической заболеваемости у медицинских работников и мониторинг загрязнения химиопрепаратами рабочей среды на постоянной основе, так как проецировать оценки, полученные в других странах, на производственные условия, имеющие место в отечественных онкологических учреждениях, неправомерно. Данные биологического и эпидемиологического мониторинга должны стать основой эффективной профилактики возможных рисков здоровью лиц, работающих с противоопухолевыми препаратами в нашей стране

Механизмы канцерогенного действия наноматериалов

Nanomaterials become more widespread in the different areas of human life, forming the new technosphere philosophy, in particular, new approaches for development and usage of these materials in everyday life, manufacture, medicine etc.The physicochemical characteristics of nanomaterials differ significantly from the corresponding indicators of aggregate materials and at least some of them are highly reactive and / or highly catalytic. This suggests their aggressiveness towards biological systems, including involvement in carcinogenesis. The review considers the areas of use of modern nanomaterials, with special attention paid to the description of medicine production using nanotechnologies, an analysis of the mechanisms of action of a number of nanomaterials already recognized as carcinogenic, and also presents the available experimental and mechanistic data obtained from the study of the carcinogenic / procarcinogenic effects of various groups of nanomaterials currently not classified as carcinogenic to humans.Preparing the review, information bases of biomedical literature were analysed: Scopus (307), PubMed (461), Web of Science (268), eLibrary.ru (190) were used. To obtain full-text documents, the electronic resources of PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, Sci-Hub and eLibrary.ru databases were used.Наноматериалы получают все большее распространение во многих областях жизни человека, формируя новую философию техносферы и, в частности, новые подходы к получению и использованию материалов в бытовых процессах, производстве, медицине и пр. Физико-химические характеристики наноматериалов существенно отличаются от соответствующих показателей агрегатных материалов и, по крайней мере, некоторые из них – высокой реакционноспособностью и / или повышенной каталитической активностью. Это позволяет предположить их агрессивность по отношению к биологическим системам, включая участие в процессах канцерогенеза.В обзоре рассмотрены сферы использования современных наноматериалов, при этом особое внимание уделено описанию лекарственных препаратов, произведенных с использованием нанотехнологий, приведен анализ механизмов действия тех из них, которые уже признаны канцерогенными, а также представлены имеющиеся экспериментальные и механистические данные, полученные при изучении канцерогенного / проканцерогенного действия различных групп наноматериалов, не классифицируемых в настоящее время как представляющие канцерогенную опасность для человека.При подготовке обзора был проведен анализ публикаций информационных баз биомедицинской литературы Scopus (507), PubMed (561), Web of Science (268), eLibrary.ru (190). Для получения полнотекстовых документов использованы электронные ресурсы PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, базы данных Sci-Hub и eLibrary.ru

Вторые первичные опухоли у онкологических больных: лекарственный канцерогенез в онкологии

Cytostatic drugs used in chemotherapy cause secondary tumors in some patients cured of the antecedent neoplasm. Thus the incidence of second neoplasia for cancer survivors compared with the general population represents a 4-fold to 6-fold increased risk.The review presents recent data on the mechanisms of malignant transformation of cells by cytostatics, on the characteristics of high- risk groups associated with congenital polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes and DNA repair systems. Increased risk of drug-related cancer was observed in patients with high activity of P450 isoforms, transforming cytotoxic prodrugs into the active electrophilic metabolites and low level of detoxifying enzymes. All things being equal the risk of therapy related neoplasia is higher in patients with low activity of DNA repair enzymes. It is evaluated the possibility of experimental study of new targeted drugs carcinogenic potential in order to minimize the future risk of secondary malignancies.Цитостатики, используемые в химиотерапии, вызывают образование вторых первичных опухолей у некоторых больных, излеченных от первого новообразования. При этом риск возникновения вторых опухолей после излечения от первых повышается в 4–6 раз по сравнению с общей популяцией. В обзоре приведены современные данные о механизме злокачественной трансформации клеток цитостатиками, группах повышенного риска, связанного с врожденным полиморфизмом систем метаболизма ксенобиотиков и репарацией повреждений ДНК. Наибольший риск лекарственных опухолей отмечен у пациентов с высокой активностью изоформ цитохрома Р450, превращающего транспортные формы цитостатиков в активные электрофильные метаболиты, и с низким уровнем детоксицирующих ферментов. При прочих равных условиях в группу повышенного риска входят больные с низкой активностью ферментов репарации ДНК. Рассматриваются возможности исследования канцерогенного потенциала новых таргетных препаратов в эксперименте в целях минимизации риска возникновения вторых опухолей, обусловленных лечением

Механизмы антиканцерогенного действия флавоноидов

The mechanisms of anticancerogenic effects of flavanoids and isocyanates from the plants widely consumed in the midland belt of Russia were reviewed. Data of studies both in vitro and in vivo were analyzed. Special attention was paid to inhibition of targets responsible for carcinogen metabolic activation, carcinogenesis promotion and tumor progression as well as neoangiogenesis. Besides that the antioxidant properties of flavonoids and their effects on cell cycle regulation, apoptosis initiation and cell mobility were considered.Целью представленного обзора является анализ механизмов антиканцерогенного действия флавоноидов и изоцианатов на примере ряда соединений, широко употребляемых в средней полосе. В обзоре приведены данные исследований антиканцерогенного действия этих соединений в экспериментах in vitro и in vivo, рассмотрены мишени ингибирования действия химических канцерогенов в цепи их метаболизма, антиоксидантные эффекты флавоноидов, влияние пищевых полифенолов на метаболизм канцерогенных соединений, процессы промоции канцерогенеза и прогрессии опухоли, регуляцию клеточного цикла, цитоскелет и подвижность трансформированных клеток, индукцию апоптоза и неоангиогенез

Трабектедин – лиганд узкой бороздки ДНК

Trabectedin (ET-743, Yondelis) is an alkaloid that was originally isolated from the Caribbean Sea squirt, Ecteinascidia turbinata and is now produced synthetically. Its chemical structure consists in three fused tetrahydroisoquinoline rings. Two of them, A and B, binds covalently to guanine residues in the minor groove of the DNA double helix to bend the molecule toward the major groove and the third ring C protrudes from the DNA duplex, apparently allowing interactions with several nuclear proteins. Binding to the minor groove of DNA, trabectedin trigger a cascade of events that interfere with several transcription factors, DNA binding proteins, and DNA repair pathways in particular nucleotide excision repair. It acts both as a DNA-alkylating drug and topoisomerase poison. Trabectedin-DNA adduct traps the nucleotide excision repair proteins repairing the DNA damage in transcribing genes and induces DNA strand breaks. Cells deficient in homologous recombination pathway which repairs these double-strand breaks show increased sensitivity to trabectedin. The most sensitive of them were myxoid liposarcomas. Trabectedin is also effective in chemotherapy-experienced patients with advanced, recurrent liposarcoma or leiomyosarcoma as well as in women with ovarian cancer and breast cancer with BRCAness phenotype. Besides of tumor cells Trabectedin inhibits inflammatory cells by affecting directly monocytes and tumorassociated macrophages and indirectly by inhibiting production of inflammatory mediators, the cytokines and chemokines. It inhibits also the MDR-1 gene, which is responsible for the resistance of cancer cells to chemotherapeutic agents and strikes tumor angiogenesis.Трабектедин (Trabectedin, ET-743, Yondelis) – алкалоид, который был выделен из беспозвоночного обитателя Карибского бассейна Ecteinascidia turbinate, в настоящее время производится синтетически. Его молекула содержит 3 тетрагидроизохинолиновых функциональных домена, 2 из которых ковалентно связываются с гуанином узкой бороздки ДНК и изгибают молекулу в сторону широкой бороздки, а 3-я находится вне дуплекса и препятствует взаимодействию транскрипционных факторов с ДНК. В результате этого индуцируется каскад событий, нарушающих связывание транскрипционных факторов с ДНК и процессы эксцизионной репарации. Трабектедин, связываясь с обеими цепями ДНК, вызывает межнитевые сшивки, а кроме того, ингибирует работу топоизомераз. Аддукты трабектедина связывают белки эксцизионной репарации, препятствуя их нормальному функционированию и индуцируя разрывы ДНК. Клетки, дефектные по гомологичной рекомбинации, которая репарирует двойные разрывы, особо чувствительны к трабектедину. По этой причине к трабектедину чувствителен ряд опухолей, и в первую очередь миксоидные липосаркомы, а также рак яичников и молочной железы с мутантными генами BRCA1 и BRCA2. У больных с рецидивами сарком, ставшими резистентными к производным платины, трабектедин также оказал терапевтическое действие. Кроме воздействия на опухолевые клетки, трабектедин ингибирует воспалительный процесс путем апоптоза моноцитов и опухолеассоциированных макрофагов, а также опосредованного воздействия на продукцию провоспалительных медиаторов: цитокинов и хемокинов. Трабектедин также ингибирует экспрессию гена MDR-1, ответственного за резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам, и препятствует ангиогенезу

Активация аутофагии в клетках рака молочной железы in vitro после воздействия ингибиторами PI3K/AKT/mTOR

Introduction. Current chemotherapy of breast cancer has a wide range of disadvantages, in particular, the development of therapy-related infections and hormonal imbalance. Combination of main cytostatic with glucocorticoids allows to broaden its therapeutic interval and to decrease the total toxicity of the treatment. However, long-term treatment with glucocorticoids leads to the development of severe side effects via activation of multiple molecular mechanisms. Thus, glucocorticoids activate prosurvival mTOR-dependent autophagy. Therefore, the evaluation of PI3K (phosphoinositide 3-kinases) / Akt (protein kinase B) / mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors as adjuvants for breast cancer therapy is important for optimization of treatment protocol.Aim. Analysis of the effects of PI3K/Akt/mTOR inhibitors, rapamycin, wortmannin and LY-294002 in combination with glucocorticoids in breast cancer cell lines of different subtypes.Materials and methods. We demonstrated the inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling and the autophagy induction after the treatment of breast cancer cells with rapamycin, wortmannin and LY-294002 by Western blotting analysis of Beclin-1, phospho-Beclin-1 (Ser93 and Ser30).Conclusion. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in combination with Dexamethasone cooperatively inhibited mTOR signaling and activated autophagy in breast cancer cells in vitro.Введение. Химиотерапия рака молочной железы имеет широкий спектр недостатков, в частности развитие сопутствующих инфекций и гормональных нарушений. Комбинация с синтетическими глюкокортикоидами позволяет расширить терапевтический интервал и снизить общую токсичность препаратов основной линии терапии. Однако длительное применение глюкокортикоидов способствует развитию ряда побочных эффектов, которые могут реализовываться за счет различных молекулярных механизмов. Так, глюкокортикоиды могут инициировать индукцию аутофагии, ведущую к выживанию опухолевых клеток. Запуск механизма аутофагии является mTOR-зависимым, в связи с чем актуальной является оценка возможности введения в качестве адъювантов в терапию рака молочной железы ингибиторов сигнального пути PI3K (фосфоинозитид-3‑киназа) / Akt (протеинкиназа B) / mTOR (мишень рапамицина млекопитающих).Цель работы – анализ действия ингибиторов PI3K / Akt / mTOR рапамицина, вортманнина и LY-294002 в комбинации с глюкокортикоидами на запуск аутофагии в клеточных линиях рака молочной железы различного гистогенеза.Материалы и методы. Методом Вестерн-блоттинга было показано, что рапамицин, вортманнин и LY-294002 ингибируют активность сигнального пути PI3K / Akt / mTOR и индуцируют аутофагию в клетках рака молочной железы, о чем судили по повышению уровня ключевого белка макроаутофагии, Beclin-1, и его фосфорилированных форм phospho-Beclin-1 по остаткам серина Ser93 и Ser30.Заключение. В ходе работы было показано, что ингибиторы сигнального пути PI3K / Akt / mTOR в комбинации с дексаметазоном кооперативно подавляют сигнальный путь mTOR и активируют аутофагию в клетках РМЖ in vitro

Эндокринные дизрапторы в канцерогенном фоне биосферы

The main aim of the study is to analyze modern knowledge on endocrine disruptors, non-genotoxic carcinogens, contributing significantly to the total level of contamination of the biosphere by anthropogenic blastomogens.Material and Methods. For the review preparation, we analyzed articles on molecular mechanisms of the effects of endocrine disruptors, available at biomedical literature databases sciVerse scopus, pubmed, Web of science, Rsci. The review cited 65 recent publications, 21 of them being published over the past three years, 3 papers being the official documents on hazards associated with the use of endocrine disruptors, and 10 papers presenting a background to separate endocrine disruptors into the group of compounds with specific functional activity.Results. The role of endocrine disruptors involves the development of the tumors of reproductive organs. They may reveal the properties of strong agonists or antagonists disrupting the hormonal balance by inhibition of the synthesis of natural hormones, their secretion, transport, metabolism, binding or degradation. In addition, they activate alternative proliferation signaling pathways by activating g-proteincoupled receptors, estrogen-bound eRRγ or/and β-adrenergic receptors. The main mechanism of action of endocrine disruptors is the induction of epigenetic modifications, in particular, methylation/demethylation of cpg dNa islands, histone modifications and changes in expression of non-coding RNa. since the effects of endocrine disruptors are nonlinear, they can be caused by concentrations corresponding to the real content in the biosphere and detected in the umbilical blood and breast milk. In addition, they contribute to the metabolic activation of the procarcinogens, the main component of air pollution, by activation of the cytochrome p450 isoforms.Conclusion. Endocrine disruptors can underlie the development of tumors of hormone-dependent organs both at direct and transplacental exposure.Цель исследования – представить современную концепцию по влиянию эндокринных дизрапторов, вносящих существенный вклад в общий уровень загрязнения биосферы антропогенными ксенобиотиками, на процесс канцерогенеза.Материал и методы. При подготовке обзора были проанализированы статьи по изучению эффектов эндокринных дизрапторов, имеющиеся в информационных базах биомедицинской литературы sciVerse scopus, pubmed, Web of science, РИНЦ. В обзоре процитированы 65 современных публикаций, из которых 21 работа была опубликована в течение трех последних лет, 3 статьи представляют собой официальные документы по рискам, сопряженным с использованием эндокринных дизрапторов, а 10 статей относятся к публикациям, создающим предпосылки для выделения данных соединений в отдельную функциональную группу.Результаты. Наиболее изучена роль эндокринных дизрапторов в возникновении злокачественных новообразований репродуктивных органов. Данные соединения в качестве агонистов или антагонистов нарушают гормональный баланс организма, синтез естественных гормонов, их секрецию, транспорт, метаболизм, связывание и деградацию. Кроме того, они стимулируют альтернативные пути пролиферации, активируя рецепторы, сопряженные с g-белком, эстроген-связанный рецептор eRRγ, β-адреновые рецепторы и ряд других. Одним из основных механизмов действия эндокринных дизрапторов является влияние на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, а именно, на метилирование/деметилирование cpg островков ДНК, модификацию гистонов и экспрессию некодирующих РНК. Эффекты ряда эндокринных дизрапторов могут не иметь линейной зависимости от дозы и времени экспозиции и могут быть вызваны концентрациями, соответствующими их реальному содержанию в биосфере и обнаруживаемыми в крови пуповины и женском молоке. Кроме того, активируя изоформы цитохрома Р450, они способствуют метаболической активации проканцерогенных соединений, которые в смеси с ними загрязняют биосферу. При этом эндокринные дизрапторы повышают риск развития злокачественных новообразований гормон-зависимых органов как при непосредственной экспозиции организма, так и в результате трансплацентарного воздействия.Заключение. Эндокринные дизрапторы, относящиеся к негенотоксичным канцерогенам, являются распространенными загрязнениями окружающей среды. Нарушая гормональную регуляцию дифференцировки и функционирования гормон-продуцирующих и гормон-респонсивных клеток, эти соединения могут индуцировать/промотировать процессы канцерогенеза

POLG1 p.R722H mutation associated with multiple mtDNA deletions and a neurological phenotype

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The c.2447G>A (p.R722H) mutation in the gene <it>POLG1 </it>of the catalytic subunit of human mitochondrial polymerase gamma has been previously found in a few occasions but its pathogenicity has remained uncertain. We set out to ascertain its contribution to neuromuscular disease.</p> <p>Methods</p> <p>Probands from two families with probable mitochondrial disease were examined clinically, muscle and buccal epithelial DNA were analyzed for mtDNA deletions, and the <it>POLG1, POLG2, ANT1 </it>and <it>Twinkle </it>genes were sequenced.</p> <p>Results</p> <p>An adult proband presented with progressive external ophthalmoplegia, sensorineural hearing impairment, diabetes mellitus, dysphagia, a limb myopathy and dementia. Brain MRI showed central and cortical atrophy, and ¹⁸F-deoxyglucose PET revealed reduced glucose uptake. Histochemical analysis of muscle disclosed ragged red fibers and cytochrome c oxidase-negative fibers. Electron microscopy showed subsarcolemmal aggregates of morphologically normal mitochondria. Multiple mtDNA deletions were found in the muscle, and sequencing of the <it>POLG1 </it>gene revealed a homozygous c.2447G>A (p.R722H) mutation. His two siblings were also homozygous with respect to the p.R722H mutation and presented with dementia and sensorineural hearing impairment. In another family the p.R722H mutation was found as compound heterozygosity with the common p.W748S mutation in two siblings with mental retardation, ptosis, epilepsy and psychiatric symptoms. The estimated carrier frequency of the p.R722H mutation was 1:135 in the Finnish population. No mutations in <it>POLG2</it>, <it>ANT1 </it>and <it>Twinkle </it>genes were found. Analysis of the POLG1 sequence by homology modeling supported the notion that the p.R722H mutation is pathogenic.</p> <p>Conclusions</p> <p>The recessive c.2447G>A (p.R722H) mutation in the linker region of the <it>POLG1 </it>gene is pathogenic for multiple mtDNA deletions in muscle and is associated with a late-onset neurological phenotype as a homozygous state. The onset of the disease can be earlier in compound heterozygotes.</p

Молекулярные механизмы полового диморфизма в канцерогенезе

The incidence and mortality of malignant neoplasms of non-reproductive organs both carcinomas and sarcomas in men is one and a half times higher than in women. This is based on genetic differences, which are superimposed by patterns of epigenetic regulation of the expression of sex chromosome genes that determine sex differences in the processes of tissue differentiation, which, in turn, mediates the formation of the hormonal status of the body. Compared to the Y chromosome, the mammalian X chromosome contains several dozen times more genes encoding major regulators of proliferation, metabolism, immunity, and tumor growth inhibitors, as well as X-linked microRNAs affecting transcription factors and cross-regulation by other non-coding RNAs. This results in a female or male gene expression profile that accounts for phenotypic differences. This peculiarity, along with the fact that in female cells on the second inactivatedX chromosome epigenetic repression of the most important genes is reversed and, accordingly, their expression level is doubled, may largely explain the sex disparity in carcinogenesis. The influence of sex hormones and disparity in the expression of antitumor immunity contribute significantly to this difference. A detailed study of the mechanisms underlying sex dimorphism in carcinogenesis will be an essential contribution to fundamental oncology and to the practice of diagnosis, prognosis and personalized treatment of malignances with regard to their gender-specific course. These studies are especially relevant in relation to insufficiently studied soft tissue sarcomas, the ratio of the frequencies of which in men and women varies greatly depending on the histological subtype of the tumor.Заболеваемость злокачественными новообразованиями нерепродуктивных органов, как карциномами, так и саркомами, и смертность от них у мужчин в 1,5 раза выше, чем у женщин. В основе этого лежат генетические различия, на которые накладываются закономерности эпигенетической регуляции экспрессии генов половых хромосом, определяющие половые различия в процессах дифференцировки тканей и гормонального статуса организма. по сравнению с Y-хромосомой на Х-хромосоме млекопитающих находится в несколько десятков раз больше генов, кодирующих основные регуляторы пролиферации, метаболизма, иммунитета и ингибирования опухолевого роста, а также X-сцепленных микроРНк, влияющих на транскрипционные факторы и перекрестную регуляцию другими некодирующими РНк. В результате образуется профиль экспрессии генов по женскому и мужскому типам, обусловливающий фенотипические различия. этот факт наряду с тем, что в женских клетках в некоторых важнейших генах второй инактивированной X-хромосомы происходит снятие эпигенетической репрессии и, соответственно, удвоение уровня экспрессии, может в значительной степени объяснить «половое неравенство» в канцерогенезе. Существенный вклад в это различие вносят влияние половых гормонов и неравенство в выраженности противоопухолевого иммунитета. Детальное исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе полового диморфизма в канцерогенезе, будет существенным вкладом в фундаментальную онкологию, практику диагностики, прогноза и персонализированного лечения злокачественных новообразований с учетом особенностей их течения у мужчин и женщин. Особенно актуальны такие исследования в отношении недостаточно изученных сарком мягких тканей, соотношение частоты возникновения которых у мужчин и женщин сильно варьирует в зависимости от гистологического подтипа опухоли