Massive protostars as gamma-ray sources

Massive protostars have associated bipolar outflows with velocities of hundreds of km s$^{-1}$. Such outflows can produce strong shocks when interact with the ambient medium leading to regions of non-thermal radio emission. We aim at exploring under which conditions relativistic particles are accelerated at the terminal shocks of the protostellar jets and can produce significant gamma-ray emission. We estimate the conditions necessary for particle acceleration up to very high energies and gamma-ray production in the non-thermal hot spots of jets associated with massive protostars embedded in dense molecular clouds. We show that relativistic Bremsstrahlung and proton-proton collisions can make molecular clouds with massive young stellar objects detectable by the {\it Fermi}{} satellite at MeV-GeV energies and by Cherenkov telescope arrays in the GeV-TeV range. Gamma-ray astronomy can be used to probe the physical conditions in star forming regions and particle acceleration processes in the complex environment of massive molecular clouds.Comment: 10 pages, 5 figures, 2 tables, accepted for publication in Astronomy and Astrophysic

Massive protostars as gamma-ray sources

Massive protostars have associated bipolar outflows with velocities of hundreds of km s$^{-1}$. Such outflows can produce strong shocks when interact with the ambient medium leading to regions of non-thermal radio emission. We aim at exploring under which conditions relativistic particles are accelerated at the terminal shocks of the protostellar jets and can produce significant gamma-ray emission. We estimate the conditions necessary for particle acceleration up to very high energies and gamma-ray production in the non-thermal hot spots of jets associated with massive protostars embedded in dense molecular clouds. We show that relativistic Bremsstrahlung and proton-proton collisions can make molecular clouds with massive young stellar objects detectable by the {\it Fermi}{} satellite at MeV-GeV energies and by Cherenkov telescope arrays in the GeV-TeV range. Gamma-ray astronomy can be used to probe the physical conditions in star forming regions and particle acceleration processes in the complex environment of massive molecular clouds.Comment: 10 pages, 5 figures, 2 tables, accepted for publication in Astronomy and Astrophysic

Diagnostische Erfolgsraten für genetische Schwerhörigkeit in einer großen Kohorte mit ausgewogener Altersverteilung mittels Genpanel-Analyse

Hintergrund: Hereditäre Schwerhörigkeit weist ein hohes Maß an genetischer und klinischer Heterogenität auf. Um die bevölkerungsspezifischen und altersabhängigen genetischen und klinischen Muster hereditärer Schwerhörigkeit darzustellen, analysierten wir die Sequenzierdaten von kausal assoziierten Schwerhörigkeitsgenen in einer großen Kohorte schwerhöriger Probanden mit ausgewogener Altersverteilung.Material und Methoden: Bei 305 schwerhörigen Probanden/Familien mit einer vermuteten genetischen Ätiologie und ausgeglichener Altersverteilung wurde über einen Zeitraum von acht Jahren (2011-2018) eine Sequenzierung für Schwerhörigkeitsgene durchgeführt. Die Gruppe der Probanden war repräsentativ für die regionale Bevölkerung hinsichtlich der Alters- und Geschlechtsverteilung. Die genetische Untersuchung bestand aus Einzelgen-Screening (n=21) und der Sequenzierung über ein Panel von Genen für Schwerhörigkeit (n=284).Ergebnisse: Bei 79 (26%) der Probanden konnte eine gesicherte genetische Diagnose gestellt werden, die 76 kausale Varianten in 35 Genen umfasste. Darunter befanden sich 17 neue kausale Varianten und 13 medizinisch bedeutsame Reklassifikationen zuvor bereits bekannter Varianten. Die Hälfte der gelösten Fälle (51%; n=40) fand sich in Varianten der sechs am häufigsten betroffenen Gene: GJB2 (24%), MYO15A (6%) und TMPRSS3, WFS1, COL11A1 und COL4A3 (alle 5%). Ein Viertel der Fälle (21%; n=17) war mit Varianten in sieben weiteren Genen assoziiert (SLC26A4, LOXHD1, EDNRB, MYO6, MYO7A, TECTA und USH2A). Das verbleibende Viertel der Einzelfälle (28%; n=22) wurde mit Varianten in 22 verschiedenen Genen gelöst. Autosomal-dominante Gene machten 42%, autosomal-rezessive Gene 56% und X-chromosomale Gene 2% der gelösten Fälle aus. Syndromale Gene waren in 25% der genetischen Diagnosen betroffen.Diskussion: Die Diagnoseraten und die Verteilung der Gene waren stark von phänotypischen Merkmalen abhängig. Eine positive Familienanamnese mit autosomal-rezessivem Erbgang in Kombination mit frühem Beginn des Hörverlusts und einer höhergradigen Schwerhörigkeit erhöhte die Aufklärungsrate signifikant auf bis zu 60%. Ein später Beginn der Schwerhörigkeit und eine geringgradige Schwerhörigkeit erbrachten eine signifikant geringere Anzahl gesicherter genetischer Diagnosen. Die Aufklärungsraten waren hochsensitiv gegenüber phänotypischen Merkmalen. Insbesondere zeigte die im pädaudiologischen Spektrum liegende Altersgruppe sehr hohe Erfolgsraten.Fazit: Die genetische Epidemiologie dieser relativ großen deutschen Kohorte für hereditäre Schwerhörigkeit ergab ein breites Spektrum an kausalen Genen und Varianten in dieser Population. Die der Bevölkerung angepasste und ausgewogene Altersverteilung der Kohorte, die auch viele postlingual aufgetretene Hörverluste begünstigte, zeigte einen auffallend großen Anteil autosomal-dominanter Gene auf. Insbesondere bei der frühkindlichen Schwerhörigkeit stellt die genetische Diagnostik ein wertvolles diagnostisches Medium mit einer hohen Aufklärungsrate dar

Variable Penetranz der Schwerhörigkeit im Phänotyp des autosomal-dominant vererbten Waardenburg-Syndroms

Hintergrund: Erblich bedingter Hörverlust wird nach dem klinischen Phänotyp klassifiziert, einschließlich des Vererbungsmusters, auffälliger körperlicher Untersuchungsergebnisse und audiologischer Merkmale, die auf nicht-syndromale oder syndromale Formen der Schwerhörigkeit hindeuten können, sowie nach dem Genotyp, der durch kausale Varianten in den mit Hörverlust assoziierten Genen bestimmt wird.Bei vielen Syndromen ist der Hörverlust das erste klinische Symptom und tritt in variabler Penetranz auf.Dies soll am Beispiel des Waardenburg-Syndroms dargestellt werden:Das Waardenburg-Syndrom (WS) ist ein genetisch heterogenes Syndrom, das sowohl autosomal-rezessiv als auch dominant vererbt wird. WS verursacht Pigmentstörungen der Haut, der Iris und der Haare, Gesichtsdysmorphien sowie eine variable Schallempfindungsschwerhörigkeit. Es gibt vier WS-Typen, die sich in ihren Merkmalen unterscheiden: WS1 und WS2 kommen am häufigsten vor und haben einen autosomal-dominanten Erbgang. Die Vererbung von WS4 und WS3 kann autosomal-rezessiv, aber auch autosomal-dominant sein.Material und Methoden: In einer großen Kohorte schwerhöriger Probanden, mit einer vermuteten genetischen Ätiologie, wurde über einen Zeitraum von acht Jahren (2011-2020) eine Sequenzierung für Schwerhörigkeitsgene durchgeführt. Soweit möglich wurden Segregationsanalysen bei Familienmitgliedern durchgeführt und die audiologischen Phänotypen bei den Indexpatienten und deren Familienmitgliedern analysiert.Ergebnisse: Bei 7 Patienten wurde eine genetische Diagnose in einem mit dem für das Waardenburg-Syndrom assoziierten Gene PAX3 (n=2), EDNRB (n=2), SOX10 (n=1), MITF (n=2) gefunden.In zwei Familien mit insgesamt 3 Betroffenen wurde das Waardenburg- Syndrom mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus nachgewiesen (1xPax3 und 2xMITF) und es konnte eine Segregationsanalyse erfolgen. In der ersten Familie war der Sohn von einer an Taubheit grenzenden Schwerhörigkeit beidseits betroffen, der Vater aber normalhörig. Die Mutation (Pax3) segregierte mit dem normalhörigen Vater. In der zweiten Familie waren zwei der drei Kinder von einer einseitigen Ertaubung betroffen, wohingegen die Mutter, mit der die Mutation (MITF) segregierte, lediglich unter einer einseitigen tieftonbetonten Schwerhörigkeit leidet. Beide Eltern der Mutter sind gehörlos. Hier steht die Segregationsanalyse derzeit noch aus.Diskussion: Der Phänotyp des autosomal dominant vererbten Waardenburg-Syndroms ist sehr variabel. Die Ursachen hierfür sind noch nicht vollständig bekannt.Fazit: Auch bei negativer Familienanamnese sollte an einen autosomal-dominant vererbten syndromalen Hörverlust gedacht werden

Der Einfluss der genetischen Diagnose auf die Variabilität der Ergebnisse von Cochlea-Implantationen

Hintergrund: Die Ursachen der großen Variabilität der postoperativen Hörergebnisse bei der Cochlea-Implantation sind weitgehend ungeklärt. Einige klinische Faktoren sind bekannt, erklären diese Variabilität der Ergebnisse aber unzureichend und beeinflussen diese nur zu circa 20%. Auch genetische Faktoren beeinflussen die Ergebnisse der Cochlea-Implantation. Eine aktuelle Hypothese besagt, dass genetische Diagnosen, die in erster Linie sensorische Komponenten der Cochlea betreffen, gute Ergebnisse einer Cochlea Implantat Versorgung erwarten lassen, da sie vermutlich nur eine begrenzte Bedeutung für die Funktion des Cochlea Implantats haben. Im Gegensatz dazu wird angenommen, dass genetische Mutationen, die neuronale Komponenten betreffen, zu einem eingeschränkten Ergebnis führen können. Dieser Zusammenhang wird auch als die "Spiralganglion-Hypothese" bezeichnet. In der vorliegenden Arbeit haben wir die Interpretation von CI-Ergebnissen vor dem Hintergrund bestätigter genetischer Diagnosen untersucht.Material und Methoden: Für diese Studie wurde eine Kohorte von CI-Trägern (n=123 implantierte Ohren; n=76 Probanden) mit einer bestätigten genetischen Ätiologie der Schwerhörigkeit gemäß der Richtlinien des American College of Medical Genetics (ACMG)/Association for Molecular Pathology (AMP) umfassend bezüglich ihres postoperativen audiologischen Ergebnisses untersucht.Ergebnisse: Die genetische Diagnose der 76 Probanden umfasste 35 Gene und 61 relevante Varianten. Die sechs am häufigsten betroffenen Gene waren GJB2 (21%), TMPRSS3 (7%), MYO15A (7%), SLC26A4 (5%) sowie LOXHD1 und USH2A (jeweils 4%; n=5). Mutationen in Genen, die im Spiralganglion exprimiert werden, erwiesen sich als signifikanter Faktor, der die Ergebnisse der Cochlea-Implantation negativer beeinflusste als alle klinischen Parameter. Cochlea-Implantat-Träger mit pathogenen Varianten, die die sensorischen Strukturen betrafen, erreichten im Median 70% Einsilberverstehen (Freiburger Sprachtest in Ruhe bei 65 dB Schalldruckpegel).Diskussion: Die Analyse des Zusammenhangs zwischen den molekulargenetischen Diagnosen einer hereditären Ätiologie der Schwerhörigkeit und den Ergebnissen der Cochlea-Implantation ergab signifikante Ergebnisse. Unterdurchschnittliches Sprachverstehen wurden bei genetischen Mutationen beobachtet, die die neuralen Komponenten der Cochlea betreffen. Dies unterstützt die "Spiralganglion-Hypothese".Fazit: Die genetische Diagnose kann zur Abschätzung des postoperativen Hörergebnisses und damit zur präoperativen Beratung der Patienten beitragen