Zoledronic acid treatment impairs protein geranyl-geranylation for biological effects in prostatic cells

BACKGROUND: Nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs) have been designed to inhibit osteoclast-mediated bone resorption. However, it is now accepted that part of their anti-tumor activities is related to interference with the mevalonate pathway. METHODS: We investigated the effects of zoledronic acid (ZOL), on cell proliferation and protein isoprenylation in two tumoral (LnCAP, PC-3,), and one normal established (PNT1-A) prostatic cell line. To assess if inhibition of geranyl-geranylation by ZOL impairs the biological activity of RhoA GTPase, we studied the LPA-induced formation of stress fibers. The inhibitory effect of ZOL on geranyl geranyl transferase I was checked biochemically. Activity of ZOL on cholesterol biosynthesis was determined by measuring the incorporation of (14)C mevalonate in cholesterol. RESULTS: ZOL induced dose-dependent inhibition of proliferation of all the three cell lines although it appeared more efficient on the untransformed PNT1A. Whatever the cell line, 20 μM ZOL-induced inhibition was reversed by geranyl-geraniol (GGOH) but neither by farnesol nor mevalonate. After 48 hours treatment of cells with 20 μM ZOL, geranyl-geranylation of Rap1A was abolished whereas farnesylation of HDJ-2 was unaffected. Inhibition of Rap1A geranyl-geranylation by ZOL was rescued by GGOH and not by FOH. Indeed, as observed with treatment by a geranyl-geranyl transferase inhibitor, treatment of PNT1-A cells with 20 μM ZOL prevented the LPA-induced formation of stress fibers. We checked that in vitro ZOL did not inhibit geranyl-geranyl-transferase I. ZOL strongly inhibited cholesterol biosynthesis up to 24 hours but at 48 hours 90% of this biosynthesis was rescued. CONCLUSION: Although zoledronic acid is currently the most efficient bisphosphonate in metastatic prostate cancer management, its mechanism of action in prostatic cells remains unclear. We suggest in this work that although in first intention ZOL inhibits FPPsynthase its main biological actitivity is directed against protein Geranylgeranylation

Facteurs pronostiques d’efficacite de l’oxygénothérapie hyperbare dans le cadre de la cystite radique hemorragique

International audienc

Facteurs prédictifs de complications postopératoires après vaporisation prostatique au laser Greenlight XPS-180W : une étude prospective bicentrique

National audienceObjectifs La vaporisation prostatique au laser Greenlight XPS-180W est une alternative à la résection transuréthrale de prostate dans le traitement chirurgical de l’hyperplasie bénigne de prostate (HBP). L’objectif de cette étude est d’évaluer les complications postopératoires de cette technique et d’en identifier les facteurs prédictifs. Méthodes Entre septembre 2010 et avril 2014, 589 patients ont été opérés dans deux centres français par six opérateurs expérimentés (au minimum 30 interventions réalisées) par laser Greenlight XPS-180W pour une HBP symptomatique. Les complications dans les 30 jours postopératoires ont été rapportées selon les classifications Clavien-Dindo et groupe d’utilisateurs du Greenlight (GUGL). Les facteurs prédictifs de complication ont été identifiés en analyse uni- puis multivariée. Résultats L’âge moyen était de 70,2 ans (45–95), le volume prostatique de 62,6 mL (7–270). Cent quatre-vingt-douze patients (32,6 %) étaient sondés en préopératoire. Cent quarante-cinq étaient sous antiagrégants plaquettaires (AAP, 24,6 %) et 54 sous anticoagulant oraux (9,2 %). En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de complications Clavien ≥ II étaient un traitement AAP (p = 0,001), un traitement anticoagulant (p = 0,043), une bactériurie préopératoire (p = 0,022) et la durée d’intervention (p = 0,007). Les complications hémorragiques (Clavien ≥ II) concernaient 4,2 % des patients (n = 25) (Tableaux 1 et 2). En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de complications hémorragiques étaient un traitement AAP et anticoagulant (p = 0,015 et p = 0,016, respectivement) et le volume prostatique (p = 0,002). Les complications infectieuses concernaient 8,2 % des patients (n = 45) (Tableaux 1 et 2). En analyse multivariée, une bactériurie préopératoire était le seul facteur prédictif de complication infectieuse (p < 0,0001). Conclusion La vaporisation prostatique au laser Greenlight XPS-180W est une technique sûre avec un faible taux de complications majeurs postopératoires. Différents facteurs prédictifs de complications postopératoires globales, hémorragiques et infectieuses ont été identifié

Évolution de la néphrectomie au profit de la néphrectomie partielle robot-assistée au cours du temps : étude bicentrique

National audienceObjectifs La néphrectomie partielle robot-assistée (NPR) est devenue un des traitements de référence dans la prise en charge des tumeurs du rein accessibles à une chirurgie partielle. Ses indications progressent vers des tumeurs plus complexes. Le but était d’évaluer l’évolution temporelle de la NPR (indication, anatomopathologie, Trifecta) en 2010 et 2014 dans 2 centres référents. Méthodes Deux cent quarante-quatre NP ont été réalisées dans 2 centres. En 2010, 96 NP (23 NPO, 44 NPL, 29 NPR et en 2014 148 NP [18 NPO, 5 NPL et 125 NPR] [p < 0,0001]). Les données préopératoires (score Renal), chirurgicales (durée d’ischémie chaude) et postopératoires (pTNM, marge, complications) ont été comparées (test Chi2). Le Trifecta était défini par absence de marge, absence de complication et durée d’ischémie < 20 min. Résultats En 2010 et 2014, 29 et 125 NPR ont été réalisées. Le nombre total de néphrectomies a augmenté (211 vs 246) au profit des néphrectomies partielles, notamment NPR (p = 0,001). Le stade pathologique s’est modifié vers des tumeurs de plus haut stade avec pT1a 86,2 % à 53,1 % ; pT1b 13,8 à 22,2 % ; pT3a 0 à 9,5 % (p = 0,001). Le score Renal a augmenté de 6 à 8 (p = 0,01), le taux de marge a diminué de 17,2 % à 3,1 % (p = 0,01), la durée d’ischémie de 25 min à 12 min (p < 0,0001), respectivement. Finalement, le Trifecta était accompli chez 7 (24,1 %) patients en 2010 et 65 (51,6 %) en 2014 (p = 0,007). Conclusion L’évolution de la chirurgie carcinologique rénale dans des centres référents se fait au profit de la NPR. La complexité des tumeurs rénales opérées augmente, l’efficacité de la NPR progresse avec un taux de marges, une durée d’ischémie et un taux de complication qui s’améliorent au cours du temps (Fig. 1 et 2