Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/PD-L1 и развитие к ним резистентности

This review presents a current understanding of PD-1/PD-L1 inhibitors. In spite of unprecedented clinical efficacy of checkpoint inhibitors in some cancer types, primary or acquired resistance to anti-PD1 therapies is common and affecting up to 60% of patients in some cancer types. The mechanisms that contribute to the development of anti-PD1-/PD-L1 resistance are also discussed. Данный обзор представляет современное понимание об ингибиторах PD-1/PD-L1. Несмотря на выраженный ответ на иммунотерапию ингибиторами чекпоинтов в ряде нозологий, в 60% случаев отмечается либо первичная, либо приобретенная резистентность. Механизмы, лежащие в основе резистентности, также освещены в данной статье.

ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ ПОЧКИ: ЕЕ РОЛЬ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

With the clinical introduction of targeted drugs, the results of therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma (mRCC) of all prognostic groups as witnessed by the data of randomized trials. Nevertheless, there is a group of favorable prognosis patients (MSKCC) that may use first-line immunotherapy equally with a targeted approach without apparently affecting overall survival. As a rule, these are the patients who have no symptoms of the disease with the primary tumor being removed and the disease is being minimally disseminated. At the same time, how long very rare (1 %) complete remissions achieved by targeted drugs last, whether they can transformed into complete recovery, and how this may be observed in 3–4 % of cases when immune therapeutic options are used in favorable prognosis patients remain to be investigated. Due to the fact that nonspecific therapy involving cytokines fails to overcome fully the phenomenon of immunological tumor tolerance and has limited antitumor activity, the clinical trials are actively studying the efficiency of more specific immunotherapeutic approaches, such as anti-CTLA-4, anti-PD1 monoclonal antibodies, as well as different vaccination types.Thus, there is an opportunity to make the immunotherapeutic approach molecular targeted and to integrate it into a drug treatment algorithm for patients with mRCC. Accordingly, the priority for additional clinical trials is to identify predictive markers of response (or resistance) to immunotherapy that can rationalize and individualize this therapeutic approach.C внедрением в клиническую практику таргетных препаратов значительно улучшились результаты терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) всех прогностических групп, о чем свидетельствуют данные рандомизированных исследований. Тем не менее существует группа пациентов с благоприятным прогнозом (MSKCC), в отношении которой иммунотерапевтический метод может быть использован в первой линии в равной степени с таргетным подходом без явного ущерба для показателей общей выживаемости. Как правило, это пациенты, у которых отсутствуют симптомы заболевания, удалена первичная опухоль и минимальная степень распространения болезни. В то же время остается открытым вопрос о длительности крайне редких (1 %) полных ремиссий, достигаемых с помощью таргетных препаратов, и о том, могут ли они трансформироваться в полное излечение больных, как это может наблюдаться в 3–4 % случаев при использовании иммунотерапевтических методов у пациентов с благоприятным прогнозом. В связи с тем, что неспецифическая иммунотерапия с включением цитокинов не позволяет в полном объеме преодолеть феномен иммунологической толерантности опухоли и обладает ограниченной противоопухолевой активностью, в клинических исследованиях активно изучается эффективность более специфичных иммунотерапевтических подходов – анти-CTLA-4-, анти-PD1-моноклональные антитела, а также различные виды вакцинотерапии.Таким образом, появляется возможность сделать иммунотерапевтический подход молекулярно-нацеленным («таргетным») и интегрировать его в алгоритм лекарственного лечения больных мПКР. Соответственно, приоритетной целью дополнительных клинических исследований ставится выявление предикторных маркеров ответа (или резистентности) к иммунотерапии, которая позволит рационализировать и индивидуализировать данный терапевтический подход

Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов

The application of targeted and pathogenetically sound medicational approaches could considerably improve the results of therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma (mRCC). To date, VEGF/VEGFR inhibitors continue to remain a basic and most effective drug treatment in patients with mRCC and the choice of a drug for first-line therapy is based on the following factors: disease prognosis, a patient’s general somatic state, and the understanding of immediate therapy goals, anticipated toxicity and tolerability.Most patients develop resistance to VEGFR inhibitors within 6–11 months after treatment initiation. The basis for resistance development may be the following mechanisms: activation of alternative proangiogenic signaling pathways, that of angiogenesis-independent progression pathways, a microenvironment-induced phenotypic change of tumor cells to form their resistance to targeted drugs, and pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the drug itself during therapy. To overcome resistance to VEGFR inhibitors, there are 2 possible options: 1) switching to a drug having another mechanism of action (the mTOR inhibitor everolimus); 2) that to a more selective and potent tyrosine kinase inhibitor (axitinib) that selectively affects and suppresses the activityof the same targets – VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 1–3. As before, there is scanty convincing evidence for unique benefits in a particular succession of targeted drugs: a VEGFR inhibitor – a VEGFR inhibitor or a VEGFR inhibitor – an mТOR inhibitor. In a number of cases, the succession of prescribing of targeted drugs may be practically determined by clinical criteria, specifically by the possibility of controlling toxic complications that may be typical for VEFGR inhibitors and may accumulate in case of their successive use. It must be also remembered that VEGFR inhibitors may be successfully reused in patients who have received second- or more line therapy with targeted drugs in different succession.Использование таргетных и патогенетически обоснованных лекарственных подходов позволило значительно улучшить результаты терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). На сегодняшний день ингибиторы VEGF / VEGFR продолжают оставаться основным и наиболее эффективным методом лекарственного лечения больных мПКР, а выбор препарата для терапии первой линии строится с учетом следующих факторов: прогноз заболевания, общесоматическое состояние больного, понимание непосредственных целей терапии, предполагаемой токсичности и переносимости. У большинства пациентов резистентность к ингибиторам VEGFR развивается в течение 6–11 мес от начала лечения. В основе развития резистентности могут лежать следующие механизмы: активация альтернативных проангиогенных сигнальных путей, активация независимых от ангиогенеза путей прогрессии, изменение фенотипа опухолевых клеток под влиянием микроокружения с формированием их устойчивости к таргетным препаратам, изменение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик самого препарата в процессе терапии. Для преодоления резистентности к VEGFR-ингибиторам существуют 2 возможные опции: a) переход на препарат с другим механизмом действия (ингибитор mTOR, эверолимус), б) переход на более селективный и мощный тирозинкиназный ингибитор (акситиниб), избирательно воздействующий и подавляющий активность тех же мишеней – VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 1–3. По-прежнему недостаточно убедительных данных, свидетельствующих об однозначном преимуществе той или иной последовательности таргетных препаратов: ингибитор VEGFR – ингибитор VEGFR или ингибитор VEGFR – ингибитор mTOR. При отсутствии надежных биомаркеров для выбора и последовательного использования таргетных препаратов целесообразно учитывать следующие факторы: эффективность и продолжительность терапии ингибиторами VEGFR в первой линии, переносимость и риск развития кумулятивной токсичности, сопутствующие заболевания и общесоматический статус пациента. К сожалению, больные, исходно рефрактерные к ингибиторам VEGFR, остаются резистентными к другим видам доступной терапии. Также необходимо помнить, что у пациентов, получавших 2 и более линий терапии таргетными препаратами в различной последовательности в отдельных случаях возможно повторное успешное использование VEGFR-ингибиторов

Improvement of Approaches to the Verification of the Vaccine Strain <i>Francisella tularensis</i> 15 NIIEG during Long-Term Storage

The aim of the study was to improve the methods for verifying the vaccine strain Francisella tularensis 15 NIIEG during long-term storage under current conditions.Materials and methods. The paper summarizes the results of studying the phenotypic and genetic properties of lyophilized cultures of the vaccine strain F. tularensis 15 NIIEG (1953, 1966, 1969, 1987, 1990, 2003, 2012 and 2013) stored at SCEMAP for a period of one to 60 years.Results and discussion. Previous studies have revealed that freeze-dried cultures of F. tularensis 15 NIIEG generally had the characteristics of the vaccine strain, with the exception of deviations from the regulatory requirements for residual virulence and specific safety. The stability of preservation of deletions in the pilA and pilE genes (the region of differentiation RD19) and the genes encoding lpp lipoprotein (RD18) in the vaccine strain, which was stored for various periods of time in a lyophilized state, has been confirmed. The vaccine-strain-specific mutation C178404T (by the genome of F. tularensis LVS strain, GenBank NCBI no. CP009694) has been identified, and an approach to determine it has been developed. The data obtained are promising as regards using the above deletions in the RD18/RD19 regions in combination with the C178404T mutation to assess the authenticity of the vaccine strain using molecular genetic methods. Thus, the conducted retrospective analysis of the data on the cultures of tularemia microbe vaccine strain from the 1940s to 2013 and the gathered experimental data, made it possible to supplement the uniform requirements for the manufacture, study, maintenance, storage and movement of F. tularensis 15 NIIEG vaccine strain with new evidence. Based on the results obtained, the authors have drawn a draft methodological recommendations of the federal level “Vaccinal strain Francisella tularensis 15 NIIEG: order of handling”

Потенциальные биомаркеры эффективности терапии ниволумабом при метастатическом почечно-клеточном раке

Background. Therapy with immune checkpoint inhibitors (antibodies against PD-1) has become a standard of treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) resistant to tyrosine kinase inhibitors. Objective: to identify reliable immunological markers predicting mRCC sensitivity to nivolumab therapy to increase its effectiveness and facilitate its more rational application.Materials and methods. The article presents an analysis of treatment of 23 patients with mRCC who received nivolumab under the expanded access program. Objective response rate in this group was 21.7 %. Median progression-free survival was 4 months (95 % confidence interval was 1.37–10.04). Median overall survival wasn’t reached for median follow-up duration of 10 months (3–14 months); grade III–IV complications were observed in 13 % of cases.Results. During nivolumab therapy, factors positively affecting progrerssion-free survival were presence of clinical effect, favorable prognosis per the Memorial Sloan Kettering Cancer Center criteria, development of hypothyroidism, baseline serum levels of interleukin-17А and sPD-1 above the threshold values. Baseline increased serum concentration of TGF-β1 compared to the threshold level (20 ng/ml) was a negative prognostic factor for nivolumab immunotherapy. The number of previous therapy lines, PD-L1 and FOXP3 expression on tumor-infiltrating lymphocytes didn’t significantly affect progression-free survival. Effectiveness and toxicity profile of nivolumab in this series of observations conformed to the results of the phase III clinical trial. The drug was characterized by high tolerability.Conclusion. The study results demonstrated lower toxicity and high tolerability of nivolumab compared to previously registered targeted drugs. Low rate of adverse events allows to study nivolumab in combined or subsequent/alternating modes of treatment with other immune checkpoint inhibitors and targeted drugs.Введение. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (антителами к PD-1) стала стандартом лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), резистентных к тирозинкиназным ингибиторам.Цель исследования – идентификация надежных иммунологических маркеров, предсказывающих чувствительность мПКР к иммунотерапии ниволумабом, что способствовало бы повышению ее эффективности и более рациональному использованию.Материалы и методы. В статье представлен анализ результатов лечения 23 пациентов с мПКР, получавших ниволумаб в рамках программы расширенного доступа к препарату. Частота объективного ответа в данной группе составила 21,7 %. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес (95 % доверительный интервал 1,37–10,04). Медиана общей выживаемости не достигнута при медиане времени наблюдения 10 мес (3–14 мес), осложнения III–IV степени были отмечены в 13 % случаев.Результаты. При проведении иммунотерапии ниволумабом факторами, благоприятно влияющими на выживаемость без прогрессирования заболевания, стали наличие клинического эффекта, благоприятный прогноз согласно критериям Memorial Sloan Kettering Cancer Center, развитие гипотиреоза, исходные уровни интерлейкина-17А и sPD-1 в сыворотке крови, превышающие пороговые значения. Отрицательным прогностическим фактором при проведении иммунотерапии ниволумабом стала исходно повышенная концентрация в сыворотке крови TGF-β1 по сравнению с пороговым уровнем (20 нг / мл). Число предшествующих линий терапии, экспрессия PD-L1 и FOXP3 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах не оказали достоверного влияния на выживаемость без прогрессирования. Эффективность и токсический профиль ниволумаба в данной серии наблюдений соответствовали результатам III фазы клинического исследования. Препарат отличался хорошей переносимостью.Заключение. Результаты исследования показали более низкую токсичность и хорошую переносимость ниволумаба по сравнению с таргетными препаратами, зарегистрированными ранее. Невысокая частота побочных эффектов позволяет изучать ниволумаб в комбинированных или последовательных / альтернирующих режимах с другими ингибиторами иммунных контрольных точек и таргетными препаратами

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПОЧКИ, ПОЛУЧАВШИХ АНТИ-PD-1‑ТЕРАПИЮ В РАМКАХ ПРОГРАММЫ РАСШИРЕННОГО ДОСТУПА: КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ БИОМАРКЕРЫ НИВОЛУМАБА

Therapy with immune checkpoints inhibitors (anti-PD-1 therapy) has become the standard of care for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients with resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKI). Identification of reliable predictive markers for anti-PD-1 therapy would help to select patients who are most likely to respond to checkpoints inhibitors. This article represents the results of treatment of 23 mRCC patients who received nivolumab as part of the expanded access program in Russia. All patients demonstrated resistance to previous lines of TKI therapy. Overall response rate for nivolumab was 21.7 % with median progression-free survival of 4 months (95%CI=1.37–10.04). The median overall survival was not reached with the median follow-up of 10 months (3–14 months). The grade 3–4 toxicity was observed in 3 (13 %) pts. Favorable MSKCC prognosis before treatment, the initial level of sPD-1 exceeding the estimated threshold value and the development of any grade hypothyroidism after treatment initiation were associated with greater progression free survival. The number of preceding lines of TKI therapy, the level of PD-L1 and FOXP3 expression on tumor-infiltrating leukocytes (TILs) did not significantly affect progression-free survival in this group of mRCC patients. The ef ficacy and toxicity profile of nivolumab corresponded to the results of phase 2–3 trials.Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (анти-PD-1‑терапия) стала стандартом лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), резистентных к тирозинкиназным ингибиторам. Идентификация надежных иммунологических маркеров, предсказывающих чувствительность ПКР к данному виду иммунотерапии, способствовала бы повышению его эффективности и более рациональному использованию. В данной статье представлен анализ результатов лечения 23 пациентов с мПКР, получавших ниволумаб в рамках программы расширенного доступа к препарату. Частота объективного ответа в данной группе составила 21,7 %. Медиана выживаемости без прогрессирования – 4 мес. 95 % ДИ (1,37–10,04). Медиана общей выживаемости не достигнута при медиане времени наблюдения за пациентами 10 мес. (3–14 мес.). Частота токсических осложнений 3–4 стадий составила 13 %. При проведении иммунотерапии ниволумабом факторами, благоприятно влияющими на выживаемость без прогрессирования болезни, являлись: благоприятный прогноз согласно модели MSKCC, развитие гипотиреоза в процессе лечения и исходный уровень sPD-1, превышающий пороговое значение. Количество предшествующих линий, уровень экспрессии PD-L1 и FOXP3 на туморинфильтрирующих лейкоцитах (TILs) не оказывали достоверного влияния на выживаемость без прогрессирования у больных мПКР на фоне иммунотерапии ниволумабом. Эффективность и токсический профиль ниволумаба в данной серии наблюдений соответствовали результатам II–III фаз клинических исследований с данным препаратом

Diagnostic Efficiency of Adsorbed Anthrax Vegetative Fluorescent Immunoglobulins Demonstrated in the Medical Trials

Studied is the diagnostic efficiency (specific activity, sensitivity, specificity, reproducibility) of anthrax vegetative fluorescent immunoglobulins. Based on the data, received in medical trials, this preparation is recommended for registration as a product for medical application in the Russian Federation

Новый альтернирующий режим при метастатическом почечно-клеточном раке на примере клинического случая

In the article a new alternating regimen which includes alternation between interferon (INF) immunotherapy and target therapy (sunitinib) is described through a clinical case. Mentions of this type of regimen weren’t found in the literature. As a result of the regimen, treatment efficacy increased due to decreased development of resistance to targeted therapy, cumulative toxicity decreased, synergy between immunotherapy and targeted therapy was achieved, and the cost of the treatment was reduced by 50 %. Considering the above, other alternating regimens can be of interest for researchers: INF/targeted therapies (INF/axitinib, et al.), checkpoint inhibitors/targeted therapies. At the same time, randomized phase II trial ROPETAR showed that alternation of targeted therapies (pazopanib/everolimus) does not increase treatment efficacy or decrease toxicity in comparison with sequential dosing.В данной статье на примере клинического случая описан новый альтернирующий режим, включающий чередование иммунотерапии интерфероном (INF) и таргетной терапии (сунитиниб). В литературе сведения о таком режиме не найдены. В результате его применения удалось повысить эффективность лечения за счет снижения развития резистентности к таргетной терапии, уменьшения кумулятивной токсичности, синергизма иммунотерапии и таргетной терапии, а также снизить стоимость курса лечения до 50 %. С учетом вышеизложенного интерес может представлять изучение других альтернирующих режимов: INF/таргетные препараты (INF/акситиниб и др.), ингибиторы чекпоинтов/таргетные препараты. При этом, по результатам рандомизированного исследования II фазы ROPETAR, чередование таргетных препаратов (пазопаниб/эверолимус) не привело к повышению эффективности терапии и снижению токсичности по сравнению с последовательным назначением

Эффективность и безопасность эверолимуса у больных распространенным почечно-клеточным раком (результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования)

Objective – to evaluate efficacy and safety of everolimus in Russian population of unselected patients with advanced renal cell carcinoma progressing after at least 1 line of anti-angiogenic targeted therapy.Materials and methods. In observational multicenter study CRAD001LRU03 from 17.01.2012 to 31.03.2015 in 43 centers 226 patients with advanced renal cell carcinoma with documented progression on the background or after at least 1 line of anti-angiogenic targeted therapy were included. The survey was conducted on all patients according to the practice, everolimus therapy was administered in accordance with instructions to the drug.Results. Objective response rate was 10 %, tumor control was achieved on 69.2 % of patients. Progression-free survival median – 7.8 months. Adverse events occurred in 44.7 % of patients, reached the III–IV severity of 9.3 %, were the reason for the cancellation of everolimus therapy in 2.2 % of cases. The most frequent complications of treatment were pneumonitis (n = 5 (2.2 %)) and anemia (n = 3 (1.3 %)).Conclusion. The observational study confirms efficacy and favorable safety profile of everolimus mTOR inhibitor in the Russian unselected patients with advanced renal cell carcinoma with progression or intolerable toxicity against background of anti-angiogenic therapy.Цель исследования – оценить эффективность и безопасность эверолимуса в российской популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим после не менее 1 линии антиангиогенной таргетной терапии.Материалы и методы. В наблюдательное многоцентровое исследование CRAD001LRU03 с 17.01.2012 по 31.03.2015 в 43 центрах были включены 226 больных распространенным почечно-клеточным раком с доказанным прогрессированием на фоне или после не менее 1 линии антиангиогенной таргетной терапии. Обследование всех пациентов проводили согласно принятой в каждом центре практикой, терапию эверолимусом назначали в соответствии с инструкцией к препарату.Результаты. Частота объективных ответов составила 10 %, контроль над опухолью достигнут у 69,2 % больных. Медиана выживаемости без прогрессирования – 7,8 мес. Нежелательные явления развились у 44,7 % пациентов, достигли III–IV степени тяжести в 9,3 % и послужили причиной для отмены терапии эверолимусом в 2,2 % случаев. Наиболее частыми осложнениями лечения были пневмонит (n = 5 (2,2 %)) и анемия (n = 3 (1,3 %)).Заключение. Наблюдательное исследование подтвердило эффективность и благоприятный профиль безопасности ингибитора mTOR эверолимуса у неотобранных российских больных распространенным раком почки с прогрессированием или непереносимой токсичностью на фоне антиангиогенной таргетной терапии

Current idea of an algorithm for drug treatment and optimal succession of using targeted drugs

<p>The application of targeted and pathogenetically sound medicational approaches could considerably improve the results of therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma (mRCC). To date, VEGF/VEGFR inhibitors continue to remain a basic and most effective drug treatment in patients with mRCC and the choice of a drug for first-line therapy is based on the following factors: disease prognosis, a patient’s general somatic state, and the understanding of immediate therapy goals, anticipated toxicity and tolerability.<br />Most patients develop resistance to VEGFR inhibitors within 6–11 months after treatment initiation. The basis for resistance development may be the following mechanisms: activation of alternative proangiogenic signaling pathways, that of angiogenesis-independent progression pathways, a microenvironment-induced phenotypic change of tumor cells to form their resistance to targeted drugs, and pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the drug itself during therapy. To overcome resistance to VEGFR inhibitors, there are 2 possible options: 1) switching to a drug having another mechanism of action (the mTOR inhibitor everolimus); 2) that to a more selective and potent tyrosine kinase inhibitor (axitinib) that selectively affects and suppresses the activity<br />of the same targets – VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 1–3. As before, there is scanty convincing evidence for unique benefits in a particular succession of targeted drugs: a VEGFR inhibitor – a VEGFR inhibitor or a VEGFR inhibitor – an mТOR inhibitor. In a number of cases, the succession of prescribing of targeted drugs may be practically determined by clinical criteria, specifically by the possibility of controlling toxic complications that may be typical for VEFGR inhibitors and may accumulate in case of their successive use. It must be also remembered that VEGFR inhibitors may be successfully reused in patients who have received second- or more line therapy with targeted drugs in different succession.</p