24 research outputs found
Insights into Hunter syndrome from the structure of iduronate-2-sulfatase
Hunter syndrome is a rare but devastating childhood disease caused by mutations in the IDS gene encoding iduronate-2-sulfatase, a crucial enzyme in the lysosomal degradation pathway of dermatan sulfate and heparan sulfate. These complex glycosaminoglycans have important roles in cell adhesion, growth, proliferation and repair, and their degradation and recycling in the lysosome is essential for cellular maintenance. A variety of disease-causing mutations have been identified throughout the IDS gene. However, understanding the molecular basis of the disease has been impaired by the lack of structural data. Here, we present the crystal structure of human IDS with a covalently bound sulfate ion in the active site. This structure provides essential insight into multiple mechanisms by which pathogenic mutations interfere with enzyme function, and a compelling explanation for severe Hunter syndrome phenotypes. Understanding the structural consequences of disease-associated mutations will facilitate the identification of patients that may benefit from specific tailored therapies.We acknowledge Diamond Light Source for time on beamline I03 under proposal MX6641. We thank Shire Pharmaceuticals for providing Elaprase (idursulfase) and Tom Terwilliger for helpful advice on multi-crystal averaging. We also thank Alexandre Bonvin for modifying HADDOCK to support the non-standard amino acid FGH (PDB code DDZ). R.J.R. is supported by a Principal Research Fellowship funded by the Wellcome Trust (Grant 082961/Z/07/Z), which also supported C.H.H. and M.D. A.Z. was supported by a Senior Research Fellowship from the British Heart Foundation (PG/09/072/27945). J.E.D. is supported by a Royal Society University Research Fellowship (UF100371). Support received from the US National Institutes of Health (grant P01GM063210 R.J.R.) is gratefully acknowledged. The research was facilitated by a Wellcome Trust Strategic Award (100140) to the Cambridge Institute for Medical Research
CDR3 Variants of the TXB2 Shuttle with Increased TfR1 Association Rate and Enhanced Brain Penetration
Determination of the target nucleosides for members of two families of 16S rRNA methyltransferases that confer resistance to partially overlapping groups of aminoglycoside antibiotics
The 16S ribosomal RNA methyltransferase enzymes that modify nucleosides in the drug binding site to provide self-resistance in aminoglycoside-producing micro-organisms have been proposed to comprise two distinct groups of S-adenosyl-l-methionine (SAM)-dependent RNA enzymes, namely the Kgm and Kam families. Here, the nucleoside methylation sites for three Kgm family methyltransferases, Sgm from Micromonospora zionensis, GrmA from Micromonospora echinospora and Krm from Frankia sp. Ccl3, were experimentally determined as G1405 by MALDI-ToF mass spectrometry. These results significantly extend the list of securely characterized G1405 modifying enzymes and experimentally validate their grouping into a single enzyme family. Heterologous expression of the KamB methyltransferase from Streptoalloteichus tenebrarius experimentally confirmed the requirement for an additional 60 amino acids on the deduced KamB N-terminus to produce an active methyltransferase acting at A1408, as previously suggested by an in silico analysis. Finally, the modifications at G1405 and A1408, were shown to confer partially overlapping but distinct resistance profiles in Escherichia coli. Collectively, these data provide a more secure and systematic basis for classification of new aminoglycoside resistance methyltransferases from producers and pathogenic bacteria on the basis of their sequences and resistance profiles
Analysis of the biosynthetic gene cluster for the polyether antibiotic monensin in Streptomyces cinnamonensis and evidence for the role of monC genes in oxidative cyclization
Transformation of the mental health care system
В результаті широкої дискусії про засади психіатричної допомоги, що відбувалась в 1970-х роках в провідних країнах світу, біологічний підхід в психіатрії було замінено гуманістичним на тлі домінуючої на той час гуманістичної психотерапії. Була розроблена і запропонована нова медична політика, спрямована на розвиток позалікарняної допомоги шляхом розширення мережі фахових поліклінік і невеликих профільних відділень охорони психічного здоров’я в загальноклінічних лікарнях. Одночасно було залучено використання психотерапії і роботу психологів в області психічного здоров’я і в традиційних медичних закладах країн Східної Європи в 1990-2000 рр., тобто після розпаду блоку країн Варшавського договору. Метою даної роботи було вивчення процесу трансформації системи охорони психічного здоров’я в Польщі та деяких країнах Східної Європи. Система охорони психічного здоров’я ґрунтувалася на створенні системи великих лікарень з використанням і залученням громадського догляду. В країнах східної Європи тенденція до змін спостерігалась з середини 1970-х років, і ці зміни були досить повільними через брак фінансування і відсутність реального попиту з боку користувачів (пацієнтів та їх родин). В кінці 1980-х і на початку 1990-х років відбулися зміни, що посилили вплив на користувачів, а введення систем страхування здоров’я порушило перспективи застарілої політики в галузі охорони здоров’я і, особливо, психіатрії в сфері надання високого рівня фахової допомоги і можливості ресоціалізації пацієнтів. Еволюція сфери охорони психічного здоров’я в країнах східної Європи стала результатом ринкової ідеології, а також сучасних технічних і професійних досягнень сучасної системи охорони психічного здоров’я у світі. Еволюція сфери охорони психічного здоров’я в країнах східної Європи стала результатом ринкової ідеології, а також сучасних технічних і професійних досягнень сучасної системи охорони психічного здоров’я у світі.В результате широкой дискуссии о принципах психиатрической помощи, которая проходила в 1970-е годы в ведущих странах мира, биологический подход в психиатрии было заменено гуманистическим на фоне доминирующей в то время гуманистической психотерапии. Была разработана и предложена новая медицинская политика, направленная на развитие внебольничной помощи путем расширения сети профессиональных поликлиник и небольших профильных отделений охраны психического здоровья в общеклинических больницах. Одновременно были привлечено использование психотерапии и работы психологов в области психического здоровья и в традиционных медицинских учреждениях стран Восточной Европы в 1990-2000 гг., то есть после распада блока стран Варшавского договора. Целью данной работы было изучение процесса трансформации системы охраны психического здоровья в Польше и некоторых странах Восточной Европы. Система охраны психического здоровья основывалась на создании системы крупных больниц с использованием и привлечением общественного ухода. В странах Восточной Европы тенденция к изменениям наблюдалась с середины 1970-х годов и эти изменения были достаточно медленными из-за нехватки финансирования и отсутствия реального спроса со стороны пользователей (пациентов и их семей). В конце 1980-х и в начале 1990-х годов произошли изменения, которые усилили влияние на пользователей, а введение систем страхования здоровья нарушило перспективы устаревшей политики в области здравоохранения и особенно психиатрии в сфере предоставления высокого уровня профессиональной помощи и возможности ресоциализации пациентов. Эволюция сферы охраны психического здоровья в странах Восточной Европы стала результатом рыночной идеологии, а также современных технических и профессиональных достижений современной системы охраны психического здоровья в мире. Эволюция сферы охраны психического здоровья в странах Восточной Европы стала результатом рыночной идеологии, а также современных технических и профессиональных достижений современной системы охраны психического здоровья в мире.As a result of the board discussion on the psychiatric support principles, having occurred in the 1970s in the leading countries of the world, the biological approach in psychiatry had been replaced by the humanistic one against the background of the humanistic psychotherapy, dominating at that time. The new medical policy, aimed at the development of the out-patient care through the expansion of the network of psychiatric policlinics and small profile offices of mental health care in general hospitals was developed and offered. At the same time the psychotherapy and the psychological services in the domain of mental health and in traditional medical settings in Eastern Europe countries were implemented through 1990-2000, that is after the collapse of the Warsaw Pact military alliance. The aim of this work was to study the transformation process of the mental health care system (MHC) in Poland and some countries of Eastern Europe. The mental health care system was based on creation of the network of the large hospitals in the sphere of public care. In the countries of Eastern Europe there was a tendency to changes observed from the middle of the 1970s and these changes were rather slow due to the shortage of financing and the lack of a real demand from the customers (patients and their families). In the late eighties and in the early nineties there were the changes that strengthened the influence on customers; introduction of the systems of health insurance broke the prospects of the outdated policy in the field of health care and especially in mental health and promoted providing of the high level professional help and a possibility of re-socialization of patients. The evolution of the mental health care in the countries of Eastern Europe has been greatly influenced by the market ideology as well as by modern technical and professional achievements of the modern system of the MHC in the world
Blood-brain barrier transport using a high affinity, brain-selective VNAR antibody targeting transferrin receptor 1
In vitro reconstruction of tetronate RK-682 biosynthesis
The protein phosphatase inhibitor RK-682 is one of a number of potentially valuable tetronate polyketide natural products. Understanding how the tetronate ring is formed has been frustrated by the inaccessibility of the putative substrates. We report the heterologous expression of rk genes in Saccharopolyspora erythraea and reconstitution of the RK-682 pathway using recombinant enzymes, and we show that RkD is the enzyme required for RK-682 formation from acyl carrier protein–bound substrates