Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions

Carbamazepine (CBZ), a widely used anticonvulsant drug, can crystallize and exhibits four polymorphic forms and one dihydrate. Anhydrous CBZ can spontaneously absorb water and convert to the hydrate form whose different crystallinity leads to lower biological activity. The present study was concerned to the possibility of recovering the hydrated form by heating. The thermal behavior of spontaneously hydrated carbamazepine was investigated by TG/DTG-DTA and DSC in dynamic atmospheres of air and nitrogen, which revealed that the spontaneous hydration of this pharmaceutical resulted in a Form III hydrate with 1.5 water molecules. After dehydration, this anhydrous Form III converted to Form I, which melted and decomposed in a single event, releasing isocyanic acid, as shown by evolved gas analysis using TG-FTIR. Differential scanning calorimetry analyses revealed that Form III melted and crystallized as Form I, and that subsequent cooling cycles only generated Form I by crystallization. Solid state decomposition kinetic studies showed that there was no change in the substance after the elimination of water by heating to 120 °C. Activation energies of 98 ± 2 and 93 ± 2 kJ mol-1 were found for the hydrated and dried samples, respectively, and similar profiles of activation energy as a function of conversion factor were observed for these samples.A carbamazepina (CBZ) é um anticonvulsivante frequentemente utilizado no Brasil e em vários países. Ela apresenta quatro formas polimórficas e um diidrato. Todas as formas são ativas farmacologicamente, porém a Forma III é a preferível do ponto de vista farmacêutico, em função de suas propriedades físico-químicas. Entretanto, essa forma é altamente higroscópica, podendo converter-se ao diidrato, menos ativo biologicamente. Nesse trabalho propõe-se avaliar o comportamento térmico da forma hidratada, visando à recuperação da forma ativa, por aquecimento. Para tanto, foi feito um estudo do comportamento térmico por TG/DTG-DTA e DSC em atmosfera dinâmica de ar e nitrogênio, que evidenciou hidratação espontânea da Forma III, gerando um hidrato contendo 1,5 moléculas de água. Essa forma sofre desidratação, seguida de fusão e conversão para a Forma I. Segue-se a decomposição em uma única etapa, na qual ocorre liberação do ácido isociânico, conforme análise de gases evolvidos, por termogravimetria acoplada ao infravermelho (TG-FTIR). Estudos por calorimetria exploratória diferencial mostraram que a Forma III se funde e se cristaliza imediatamente na Forma I, durante o aquecimento. A Forma I também se funde e ciclos de aquecimento/resfriamento posteriores evidenciaram que a substância se cristaliza apenas na Forma I por resfriamento. Estudos cinéticos da decomposição, em estado sólido, mostraram que não há alteração na substância pela eliminação da água por aquecimento, sendo determinados valores de energia de ativação da ordem de 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectivamente, para a amostra hidratada e submetida à secagem, assim como perfis semelhantes nas curvas de energia de ativação em função do fator de conversão

Thermal analytical studies of cabamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition and interactions with excipients frequently used in pharmaceutical formulations

A carbamazepina (5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida) é um anticonvulsivante frequentemente utilizado no Brasil e em vários países. Ela apresenta quatro formas polimórficas e um di-hidratado, sendo ativa a Forma III. Entretanto, essa forma é altamente higroscópica podendo converter-se ao di-hidratado, menos ativo biologicamente. Nesse trabalho propõem-se avaliar o comportamento térmico da forma hidratada, visando à recuperação da forma ativa, por aquecimento. Para tanto, foi feito um estudo do comportamento térmico por TG/DTG-DTA e DSC em atmosfera dinâmica de ar e nitrogênio que evidenciou uma hidratação espontânea, não estequiométrica da Forma III, gerando um hidrato contendo 1,5 moléculas de água fracamente ligadas. Essa forma sofre desidratação seguida de fusão e conversão para a Forma I. Segue-se a decomposição em uma única etapa na qual ocorre liberação do ácido isociânico, conforme análise de gases desprendidos, por termogravimetria acoplada ao infravermelho (TG-FTIR). Estudos por calorimetria exploratória diferencial mostraram que a Forma III se funde e se cristaliza imediatamente, na Forma I, durante o aquecimento. A Forma I também se funde e ciclos de aquecimento/resfriamento posteriores evidenciaram que a substância se cristaliza apenas na Forma I por resfriamento. Estudos cinéticos da decomposição, em estado sólido, mostraram que não há alteração na substância pela eliminação da água por aquecimento, sendo determinados valores de energia de ativação da ordem de 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectivamente, para a amostra hidratada e submetida à secagem, assim como perfis semelhantes nas curvas de energia de ativação em função do fator de conversão. Estudos de interação fármaco-excipiente mostraram que há interação do fármaco hidratado com metilparabeno, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e polivinilpirrolidona (PVP). Não se observou interação com o amido, celulose microcristalina, sílica coloidal, sacarina, carboximetilcelulose (CMC) e estearato de magnésio.Carbamazepine (5H-dibenz[b, f]azepina-5-carboxamida) is a anticonvulsivant frequently used in Brazil and many other countries. It presents four polymorphic forms and one di-hydrate, which is pharmacologically less active. In the present work a study of the possibility of recovering the hydrated form by heating is presented. Thus a thermal analytical investigation of the thermal behavior of the spontaneously hydrated carbamazepine sample was performed by TG/DTG-DTA and DSC in dynamic atmospheres of air and nitrogen, which evidenced the spontaneous hydration of the pharmaceutical leads to a non-stoichiometric Form III 1,5 hydrate. These water molecules seems to be weakly bonded to the solid. After dehydration the anhydrous form III converts to the Form I, that melts and decomposes in a single event, releasing isocyanic acid, according to the Evolved Gas Analysis, by thermogravimetry coupled to FTIR. Differential Scanning Calorimetry data reveled that the Form III melts and crystallizes in Form I, and subsequent cooling-heating cycles only present the Form I, during crystallization. Kinetic studies of solid state decomposition showed that there is any change in the substance by the water elimination by heating up to 120 °C. Activation energies of 98 ± 2 e 93 ± 2 kJ mol-1, respectively were found for the hydrated and heated samples, as well as similar activation energy vs. conversion factor profiles could be observed for these samples. Investigation on the drug-excipient interactions for the hydrated carbamazepine with methylparaben, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and polyvinylpirrolidone (PVP), reveled interactions by changes in the polymorphic behavior of the pharmaceutical. Any interactions were noticed with starch, microcrystalline cellulose, colloidal silica, saccharine, carboxymethylcellulose (CMC) and magnesium stearate

Selective extractive phases for microextraction techniques for determination of drugs and an endocannabinoid in plasma samples by LC-MS/MS

Este trabalho descreve o desenvolvimento de seletivas fases extratoras para técnicas de microextração empregadas para a determinação de fármacos e endocanabinóide em amostras de plasma por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em Tandem (LC-MS/MS). O capítulo I descreve o desenvolvimento e aplicação da fase extratora de material de acesso restrito (RAM) para a extração em ponteiras descartáveis (DPX) de dezesseis fármacos psicotrópicos em amostras de plasma de pacientes esquizofrênicos. Em virtude da complexidade de sintomas associados à esquizofrenia, a politerapia tem sido uma prática clínica cada vez mais comum. A maioria destes fármacos possui estreito índice terapêutico, o que requer acompanhamento adequado por meio de estudos de monitorização terapêutica. Tais estudos visam otimizar as doses terapêuticas, minimizar os efeitos adversos e avaliar a anuência do paciente ao regime de dosagens. O emprego da fase seletiva, RAM, permitiu a exclusão das macromoléculas, simultaneamente, a pré-concentração dos analitos de forma rápida e eficiente. A otimização das variáveis DPX favoreceu a sensibilidade e seletividade do método, empregando pequenos volumes de amostra biológica e de solvente orgânico. O método DPX/LC-MS/MS, desenvolvido e validado, apresentou linearidade adequada com limite inferior de quantificação na faixa de concentração de 0,5-20,0 ng mL-1, precisão inter e intra-ensaio com coeficientes de variação inferiores a 15% e exatidão com valores de EPRs variando de -12% a 11%. O método proposto foi aplicado com êxito na determinação destes fármacos em amostras de plasma de pacientes esquizofrênicos. As variações encontradas nas concentrações plasmáticas de alguns pacientes podem ser atribuídas a interações farmacocinéticas ou a variações inerentes ao paciente. No capítulo II, um polímero molecularmente impresso foi sintetizado in situ, no interior de um capilar de sílica fundida, para microextração em fase sólida no capilar (in-tube SPME) do endocanabinóide, anandamida (AEA), em amostras de plasma de pacientes com Doença de Parkinson (DP). A DP é caracterizada pela neurodegeneração dos neurônios dopaminérgicos. Estudos demonstram correlação entre os sistemas endocanabinóide e dopaminérgico, ligados ao controle motor. O processo de impressão molecular (não-covalente) do MIP, bem como os reagentes de síntese empregados, originaram sítios seletivos, complementares, em forma e tamanho à AEA. Micrografias eletrônicas de varredura (MEV) e espectros de infravermelho (FTIR) ilustraram as modificações físicas e químicas da superfície do capilar impresso e não impresso (NIP), após a polimerização. A otimização das variáveis in-tube SPME, favoreceu a eficiência das extrações. O método in-tube SPME/LC-MS/MS apresentou intervalo linear de 5 ng mL-1 (LOQ) a 20 ng mL-1; os ensaios de precisão apresentaram CV variando de 1,2 a 13% e exatidão com valores de EPRs variando de -3,6 a 7,5 %. Amostras de plasma de pacientes com DP foram analisadas pelo método de adição de padrão, e a concentração plasmática média de AEA de 0,2 ng mL-1, está em concordância com os valores da literatura, demonstrando a aplicabilidade do método in-tube SPME/LC-MS/MS na área clínica.This work describes the development of highly selective sorbents for use in microextraction techniques for determination of drugs and endocannabinoid in plasma samples by liquid chromatography coupled to Tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Chapter I describes the development and application of a restricted access material (RAM-BSA) for use as extractive phase in DPX technique (\"Disposable pipette extraction\") for determination of 16 psychotropic drugs in plasma samples obtained from schizophrenic patients. Polytherapy has been increasingly common in clinical practice associated with schizophrenia due the complexity of its symptoms. Most of these drugs have narrow therapeutic index, wherefore requires adequate follow-up through therapeutic monitoring studies. This monitoring aims to optimizing therapy, to minimize adverse effects and verify patient adherence to treatment. By using a selective phase, RAM, we were able to exclude the macromolecules and to pre-concentrate the analytes quickly and efficiently. Optimization of the DPX variables improved the sensitivity and selectivity of the method, which demanded only small volumes of sample and organic solvent. The DPX/LC-MS/MS method developed and validated presented adequate linearity; the lower limit of quantification ranged from 0.5 to 20.0 ng mL-1. The inter- and intra-assay precision tests provided coefficients of variation (CV) lower than 15%; and the relative standard error (RSD) values, of the accuracy tests, varied from -12% to 11%. We successfully applied the proposed method to determine drugs in plasma samples from schizophrenic patients. Variations in the plasma concentrations of drugs in some patients may result from pharmacokinetic interactions or variations inherent in the patient. Chapter II details the \"in situ\" synthesis of a molecularly imprinted polymer within a fused silica capillary for capillary solid phase (in-tube SPME) of the endocannabinoid, anandamide (AEA), in plasma samples obtained from patients with Parkinson\'s Disease (PD), which is characterized by neurodegeneration of dopaminergic neurons. Studies have demonstrated a relationship between this endocannabinoid and dopaminergic systems, which are linked to motor control. The molecular imprinting process (non-covalent) and the synthesis reagents used to obtain the MIP gave rise to complementary, selective sites with the same shape and size as AEA. Scanning electron micrographs (SEM) and infrared spectra (FTIR) helped to illustrate the physical and chemical modification of the printed and non-printed capillary surface (NIP) after polymerization. Optimization of in-tube SPME variables favored the extraction process efficiency. The \"in tube\" SPME/LC-MS/MS method showed a linear range from 5 ng mL-1 (LOQ) to 20 ng mL-1. The precision tests presented CV that varied from 1.2 to 13%; and the RSD accuracy ranged from -3.6 to 7.5%. We analyzed plasma samples from patients with PD by the standard addition method. The mean plasmatic concentration was 0.2 ng mL-1, in agreement with the literature. This resut suggested that the \"in tube\" SPME/LC-MS/MS employing the MIP extractive phase is suitable to determine AEA in plasma sample