Essentialis thrombocythaemiás betegek kezelési eredményei osztályunkon

Absztrakt Bevezetés: Az essentialis thrombocythaemia a Philadelphia kromoszóma-negatív krónikus myeloproliferativ neoplasiák egyik entitása. A viszonylag hosszú kórlefolyás alatt a gyakori vérzés- és thrombosiskockázat thrombocytareduktív szerekkel (hidroxiurea, interferon, anagrelid) és aszpirinnel csökkenthető. Célkitűzés: A szerzők előzetesen hidroxiureával kezelt, intolerancia/rezisztencia kialakulása miatt anagrelidre váltott vagy kiegészített essentialis thrombocythaemiás betegek klinikopatológiai és terápiás adatait és terápiás eredményeit dolgozták fel. Módszer: 2000 és 2014 között a hematológiai szakrendelésen kórismézett, első vonalban hidroxiureával kezelt 104 essentialis thrombocythaemiás betegnél (heti medián adag 7500 mg) intolerancia és/vagy rezisztencia esetén anagrelidre váltottak (heti medián dózis 7,5 mg), nem kielégítő monoterápiás válasz esetén a két szert egymással kombinálták. A kórlefolyás alatt rögzítették a vérzéses/thromboticus események és a mellékhatások számát. A statisztikai elemzést a Windows Statistical Software programmal végezték. Eredmények: A 104 essentialis thrombocythaemiás beteg (58 JAK2V617F-mutáció-pozitív, -negatív 46, calreticulinmutáció-negatív 15, MPL-1-mutáció-negatív 6) közül 87 beteg kapott első vonalban hidroxiureát, 4 beteg interferont, 13 beteg pedig csak acetilszalicilsavat. Hét hidroxiurea-intoleráns, illetve 22 hidroxiurea-rezisztens beteg kapott másodvonalban anagrelidet, közülük 18 beteg monoterápiában, 11 beteg hidroxiureával kombináltan, míg további 5, nagyrészt fiatal beteg első vonalban kapott anagrelidet (34/104, 32,6%). A primeren anagreliddel kezeltek mindegyike komplett remisszióba került, míg a másodvonalban anagreliddel kezelt csoportból 16, a hidroxiurea + anagrelid csoportból pedig 9 beteg került komplett remisszióba (100, 88,8 és 82,1%). A 10 éves összesített túlélés 82,1% volt. Anagreliddel kezelt 2 betegnél vérzés, illetve egynél myocardialis infarctus következett be. A szerhez köthető más súlyos adverz eseményt nem észleltek. Három idős betegük hematológiai betegségtől független okok miatt elhunyt, leukaemiás transzformációt nem láttak. Következtetések: Essentialis thrombocythaemiás betegeikben az anagrelid első vagy másodvonalban, szükség esetén hidroxiureával kombinálva a klinikai kórlefolyást a thrombocytaszám csökkentésével kontrollálni képes, mellékhatásai általában tolerálhatók. Orv. Hetil., 2016, 157(9), 336–341

Cellular immune response in Dupuytren\u27s disease

Uvod: Patogeneza Dupuytrenove bolesti je nejasna, no mogu se pretpostaviti upalni mehanizmi u njenoj pozadini. Materijali i metode: Mjerili smo udjele različitih podvrsta monocita i lim-focita u perifernoj krvi prema stadiju bolesti kod 39 bolesnika oboljelih od Dupuytrenove bolesti. Rezultate smo usporedili s rezultatima 29 zdravih kontrolnih ispitanika iz iste dobne skupine. Mjerenja su napravljena pomoću protočne citometrije. Rezultati: U aktivnom su stadiju bolesnici imali bitno povišen udio monocita, NK-stanica sličnih T-limfocitima, dok je udio B-limfocita bio značajno snižen, uključujući CD5+ B-limfocite. Udjeli CD4+, CD8+ T-limfocita i B-limfocita nisu se znatno promijenili. U naprednom su stadiju bolesti udjeli monocita i B-limfocita ostali konstantnima, no značajno su se snizili udjeli T-limfocita. U četiri slučaja među bolesnicima koji boluju od Dupuytrenove bolesti pojavile su se limfoidne neoplazme zrelih B- ili T-limfocita. Zaključci: Naši rezultati podupiru prijašnja mišljenja da su limfociti povezani s patogenezom Dupuytrenove bolesti te pojačavaju ulogu monocita, NK-stanica sličnih T-limfocitima i promjenu imunosnog odgovora između stadija bolesti.Background: The pathogenesis of Dupuytren\u27s disease is unclear, but inflammatory mechanisms might be supposed in the background. Materials and methods: The ratios of the subsets of monocytes and lymphocytes in the peripheral blood were measured according to the stage of the disease of 39 Dupuytren\u27s patients. They were compared with those of 29 healthy, age-matched controls. The measurements were accomplished by flow-cytometry. Results: In an active stage, the patients had significantly increased ratios of monocytes, NK-like T-cells, whereas significantly decreased ratio of B-lymphocytes, including CD5+ B-cells. The ratios of CD4+, CD8+ T-cells and NK-cells did not change significantly. In the advanced stage, the ratios of monocytes and B-lymphocytes remained constant, but the ratios of T-cells decreased significantly. In four cases among Dupuytren\u27s patients, mature B- or T-cell lymphoid malignancies occurred. Conclusions: Our results support the previous considerations that lymphocytes are involved in the pathogenesis of Dupuytren\u27s disease and enhance the role of monocytes, NK-like T-cells and the alteration of immune response between the stages of the disease

A minimális residualis betegség vizsgálatának jelentősége myeloma multiplex kezelése után = Impact of minimal residual disease detection after treatment of multiple myeloma

Absztrakt: Bevezetés: Számos klinikai vizsgálat igazolta myeloma multiplexben a minimális residualis betegség (MRD) prognosztikai jelentőségét. Célkitűzés: A 2007 és 2017 között kezelt myelomás beteganyagunk feldolgozása, első vonalban adott kezelés után, áramlásos citometriával (FCM) meghatározott MRD függvényében. Módszer: A fenti időszakban kezelt 107 betegből 56 esetben (medián életkor: 68 év) történt MRD-felmérés a kezelés után. A kezelések 91%-ában bortezomibbázisú indukció, 50%-ában autológcsontvelő-transzplantáció (ASCT) is történt. MRD-meghatározás: csontvelői mintából történt FCM (az esetek többségében kórházunkban, BD FACScan, 3 szín, panel: CD38, CD138, CD19, CD45, CD56, CD28, CD117, cyKappa, cyLambda, 100 000 esemény). Statisztikai analízis: SPSS 13.0. Eredmények: Az MRD-negatív (n = 22) betegek progressziómentes (PFS) és teljes túlélése (OS) is szignifikánsan hosszabb az MRD-pozitív (n = 34) betegekénél (PFS medián 54 vs. 22 hónap, p = 0,001, 5 éves túlélés 79 vs. 21%, p = 0,002). A komplett remisszióba (CR) került betegcsoporton (n = 29) belül is szignifikánsan szétváltak a túlélési görbék (MRD-negatív CR [n = 17] PFS: 60 hónap, MRD-pozitív CR [n = 12]: 21 hónap, p<0,001). MRD-negatív „nagyon jó parciális remisszióban” (VGPR) (n = 5) hasonló PFS-t mértünk (54 hónap), mint MRD-negatív CR esetén. ASCT-n átesett, MRD-negatív betegeknél (n = 11) találtuk a leghosszabb PFS-t (68 hónap, p<0,001), míg a transzplantáció után MRD-pozitív betegeknél (n = 18) hasonlóan rövid (25 hónapos) volt a PFS, mint akiknél (n = 15) nem történt transzplantáció, és volt kimutatható residualis betegségük (21 hónap). Multivarianciaanalízis (stádium, citogenetikai rizikó, ASCT) alapján is független prognosztikai faktor az MRD a PFS és OS szempontjából, nem találtunk azonban összefüggést az MRD és az alábbi paraméterek között: stádium, citogenetikai rizikó, kezelési ciklusok száma, ASCT. Következtetés: A myeloma indukciós kezelését követően elért válasz mélysége a túlélés független prediktora. Indokolt a laborvizsgálatok mellett meghatározni a maradék betegség tömegét, és megfontolni a konszolidáló és/vagy fenntartó kezelést MRD-pozitív esetekben ASCT után, MRD eradikálására kell törekedni a kezelésre alkalmas betegeknél. Orv Hetil. 2019; 160(13): 502–508. | Abstract: Introduction: Prognostic impact of the detection of minimal residual disease (MRD) in multiple myeloma (MM) has been confirmed in numerous studies. Aim: Retrospective examination of our patient database (107 newly diagnosed multiple myelomas between 2007 and 2017). Flow cytometry (FCM) was performed as MRD assessment. Method: MRD assessment was performed in 56 patients (median age: 68 years), after induction treatment of multiple myeloma. The treatment contained bortezomib in 91%, autologous haematopoetic stem cell transplantation (ASCT) was perfomed in 50%. MRD detection was performed on bone marrow samples, predominantly in our hospital (BD FACScan, 3 colour, panel: CD38, CD138, CD19, CD45, CD56, CD28, CD117, cyKappa, cyLambda, 100 000 events). Statistical analysis: SPSS 13.0. Results: The progression-free survival (PFS) and the overall survival (OS) were significantly longer in MRD negative (n = 22) patients (PFS: 54 months, OS: 79% after 5 years) than MRD positive patients (n = 34, PFS: 22 months, OS 21% after 5 years, p = 0.001). Patients achieving complete response (CR) (n = 29) have different PFS (MRD negative CR: 60 months, MRD positive CR: 21 months, p<0.001). Patents achiving MRD negative very good partial response (n = 5) have similar PFS (54 months) as patients with MRD negative CR. The longest PFS (68 months) was observed in MRD negative patients, after ASCT (n = 11), while the PFS was significantly (p<0.001) shorter in patients who were MRD positive after ASCT (n = 18, PFS: 25 months), similarly in MRD positive patients without ASCT (n = 15, PFS 21 months). Cox regression analysis (stage, cytogenetic risk, ASCT) confirmed that MRD is an independent prognostic factor of PFS and OS. We did not find significant relationship between MRD and stage, cytogenetic risk, number of treatment cycles, ASCT. Conclusions: The depth of response after induction treatment of MM is an independent predictor of survival. MRD assessment with FCM is recommended to define response. Consideration of maintenance treatment in MRD positive patients and eradication of MRD are also recommended. Orv Hetil. 2019; 160(13): 502–508

Revealing a Phenotypical Appearance of Ibrutinib Resistance in Patients With Chronic Lymphocytic Leukaemia by Flow Cytometry

Background: Ibrutinib is widely known as an effective and well-tolerated therapeutical choice of the chronic lymphocytic leukaemia (CLL). However, acquired resistance may occur during the treatment, causing relapse. Early detection of ibrutinib resistance is an important issue, therefore we aimed to find phenotypic markers on CLL cells the expression of which may correlate with the appearance of ibrutinib resistance

Pomalidomide Treatment in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients—Real-World Data From Hungary

Pomalidomide is a third generation immunomodulatory drug in the treatment of refractory and relapsed multiple myeloma patients. Our aim was to investigate the efficacy and safety of pomalidomide therapy in a real world setting. Eighty-six Hungarian patients were included, 45 of whom received pomalidomide ± an alkylating agent, while in 38 of them pomalidomide was combined with a proteasome inhibitor. 56 patients (65%) showed any response to the treatment with 18 complete or very good partial remissions and 38 partial remissions. At a median duration of follow-up of 18.6 months, the median progression-free survival (PFS) was 9.03 months, while the median overall survival (OS) was 16.53 months in the whole cohort. Patients with early stage disease (R-ISS 1 and 2) had better survival results than those with stage 3 myeloma (p = 0.002). Neither the number of prior treatment lines, nor lenalidomide refractoriness had a significant impact on PFS. PFS was found similar between the cohort of patients with impaired renal function and the cohort without kidney involvement. During the study, eight mortal infections and two fatal bleeding complications occurred, however, mild hematologic and gastrointestinal toxicities were identified as the most frequent adverse events. The results of our investigations confirm that pomalidomide is an effective treatment option for relapsed/refractory MM, besides, the safety profile is satisfactory in subjects with both normal and impaired renal function

A TP53-mutáció-analízis jelentősége krónikus lymphocytás leukaemiában | TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukaemia

Absztrakt: Bevezetés: Az elmúlt években jelentős előrelépések történtek a krónikus lymphocytás leukaemia kezelésében, ugyanis az új innovatív gyógyszerek a TP53-defektust hordozó csoportban is hatékonynak bizonyultak. Ezen betegek maradéktalan azonosításához elengedhetetlen a TP53-defektus mindkét formájának (17p-deletio és TP53-mutációk) vizsgálata. A TP53-mutációk vizsgálata ma a nemzetközi ajánlások részét képezi, segítséget nyújtva az optimális terápiás stratégia megalkotásában. Célkitűzés: Jelen tanulmány célja a TP53-mutációk előfordulásának és a 17p-deletióhoz való viszonyának meghatározása, valamint a mutációk rutindiagnosztikus kimutatására alkalmas szekvenálási eljárás beállítása volt. Módszer: A mutációanalízist Sanger-szekvenálással végeztük el 196, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő beteg esetében. Eredmények: A betegek 15,8%-ában azonosítottunk TP53-mutációt, ami az esetek felében 17p-deletio nélkül fordult elő. A TP53-defektus mindkét formájának vizsgálatával összesen a betegek 25,4%-ánál azonosítottunk TP53-defektust. Következtetések: A mutációanalízis elvégzésével további 10% magas rizikójú beteg azonosítható, akik számára a legjobb választást az ebben a betegcsoportban is hatékony új célzott terápiák jelentik. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228. | Abstract: Introduction: In recent years much progress has been made in the therapy of chronic lymphocytic leukaemia, as the new innovative medicine proved to be effective in managing patients carrying TP53 abnormalities. To identify all these patients, it is essential to screen for both forms of TP53 defects, including both 17p deletions and TP53 mutations. Aim: The aim of this study was to determine the frequency of TP53 mutations and their association with 17p deletions in a large Hungarian cohort of 196 patients suffering from chronic lymphocytic leukaemia. Method: We performed mutation analysis of TP53 (exons 3–10) using Sanger sequencing. Results: TP53 mutations were present in 15.8% of patients, half of which were associated with 17p deletion. By analysing both forms, TP53 defect was identified in 25.4% of the patients. Conclusions: Our study demonstrates that by performing a TP53 mutation analysis, an additional 10% of high-risk patients can be detected. Orv. Hetil., 2017, 158(6), 220–228

Screening and monitoring of the BTK C481S mutation in a real-world cohort of patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia during ibrutinib therapy

The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib has revolutionised the therapeutic landscape of chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Acquired mutations emerging at position C481 in the BTK tyrosine kinase domain are the predominant genetic alterations associated with secondary ibrutinib resistance. To assess the correlation between disease progression, and the emergence and temporal dynamics of the most common resistance mutation BTKC481S , sensitive (10-4 ) time-resolved screening was performed in 83 relapsed/refractory CLL patients during single-agent ibrutinib treatment. With a median follow-up time of 40 months, BTKC481S was detected in 48·2% (40/83) of the patients, with 80·0% (32/40) of them showing disease progression during the examined period. In these 32 cases, representing 72·7% (32/44) of all patients experiencing relapse, emergence of the BTKC481S mutation preceded the symptoms of clinical relapse with a median of nine months. Subsequent Bcl-2 inhibition therapy applied in 28/32 patients harbouring BTKC481S and progressing on ibrutinib conferred clinical and molecular remission across the patients. Our study demonstrates the clinical value of sensitive BTKC481S monitoring with the largest longitudinally analysed real-world patient cohort reported to date and validates the feasibility of an early prediction of relapse in the majority of ibrutinib-treated relapsed/refractory CLL patients experiencing disease progression