Asociaciones clínicas e inmunológicas de pacientes con esclerodermia con y sin calcinosis

Introducción: la calcinosis es una complicación frecuente en los pacientes con esclerosis sistémica, pero sus asociaciones clínicas e inmunológicas, así como su influencia sobre la supervivencia, no han sido bien evaluadas. Objetivos: estimar la prevalencia de calcinosis en la esclerodermia y describir diferencias clínicas, inmunológicas y de supervivencia entre sujetos con y sin calcinosis. Material y métodos: se analizaron 103 pacientes en un estudio observacional retrospectivo atendiendo a sus características demográficas, clínicas, anticuerpos en sangre, resultados de pruebas de función orgánica y análisis de la supervivencia. Resultados: la prevalencia de calcinosis fue del 24% en el total del seguimiento. No hubo diferencias significativas en el sexo, edad ni tiempo desde el diagnóstico. Los pacientes con calcinosis presentaron un mayor tiempo de evolución (26,1 años vs 16,9, p=0,002), úlceras digitales (58,3% vs 23,1%, p=0,001), telangiectasias (87,5% vs 46,2%, p<0,001), acroosteolisis (20% vs 0%, p=0,009), contracturas articulares (59,1% vs 32,7%, p=0,035) esofagitis (50% vs 0%, p=0,002), hipomotilidad esofágica (30,4% vs 7,7%, p=0,028), disfagia (92,3% vs 17,1%, p<0,001), pirosis (61,5% vs 22,2%, p=0,016), disnea (73,9% vs 36,4%, p=0,001), estertores secos (56,3% vs 19,6%, p=0,01), EPID (87,5% vs 34,8%, p<0,001), HTP (50% vs 13%, p=0,005), patrón NIU al TC (50% vs 14,7%, p=0,01) y arteria pulmonar dilatada (27,8% vs 2,9%, p=0,015). La FEV1, KCO y DLCO fueron menores en los pacientes con calcinosis (todas p<0,05), mientras que la PAP sistólica y la FEVI fueron mayores (p<0,05). No hubo diferencias significativas en la presencia de anticuerpos excepto en los AAF (52,2% vs 25,4%, p=0,018). De los 15 éxitus, 7 correspondieron a pacientes con calcinosis, presentando estos un mayor tiempo de supervivencia en años (32,1 vs 13,4, p=0,038). Conclusiones: cuanto más tiempo transcurre de la enfermedad más frecuente es la aparición de calcinosis, asociando con ella manifestaciones cutáneas y osteoarticulares. Ésta puede considerarse como marcador para el estudio de una mayor afectación orgánica, sobre todo digestiva y respiratoria. Son necesarios estudios futuros prospectivos para refrendar estos hallazgos y establecer relaciones de causalidad, así como un profundo análisis de la supervivencia en este perfil de pacientes

Patología biliar en un hospital terciario: manejo actual y problemas derivados de la demora quirúrgica de la colecistectomía

Las complicaciones biliares secundarias a litiasis son frecuentes y en su tratamiento, de acuerdo con las guías clínicas, en muchas ocasiones deberían ir seguidas por una colecistectomía durante el ingreso o temprana tras el alta. En hospitales terciarios la dificultad para llevarla puede suponer una demora que puede acompañarse de reingresos evitables. Mediante un estudio observacional retrospectivo que incluye todos los primeros ingresos por episodio biliar con indicación de colecistectomía durante el ingreso o temprana (colecistitis aguda litiásica, pancreatitis aguda litiásica sin criterios de gravedad y colangitis aguda litiásica) durante el año 2016 en nuestro centro, se analiza el manejo inicial y la evolución (eventos biliares) en el año siguiente al ingreso, comparando los pacientes en función de si se les ha realizado colecistectomía o no durante el ingreso índice. Como conclusiones, nuestros resultados sugieren que los pacientes con un primer ingreso por complicación litiásica deberían ser operados durante el ingreso o de la forma más precoz posible, ya que su demora conduce a reingresos que podrían ser evitables.<br /

Complejos de oro y compuestos polifenólicos como agentes antiproliferativos en el cáncer de colon: determinación de dianas terapéuticas y vías de muerte celular

En los últimos años la incidencia del cáncer se ha disparado y se prevé que estas cifras sigan aumentando a lo largo de las próximas décadas. Además, se trata de enfermedades muy agresivas que, en muchos casos, no cuentan con un tratamiento adecuado que permita eliminar las células tumorales con los menos efectos secundarios posibles. En concreto, el cáncer colorrectal no solo es uno de los más diagnosticados, con cerca de 2.000.000 de nuevos casos al año, sino que además presenta una alta tasa de mortalidad (la supervivencia general a 5 años es de en torno al 60%). Por lo tanto, es necesario encontrar nuevas terapias que permitan aumentar esa tasa de supervivencia.En la presente tesis se ha estudiado el potencial de diversos tipos de complejos de oro comopotenciales fármacos frente al cáncer de colon, así como la influencia que los diferentes ligandos pueden tener en la actividad anticancerígena de los mismos. En una segunda vertiente del estudio, se ha querido explorar las posibilidades de extractos vegetales ricos en compuestos polifenólicos como terapias anticancerígenas y como solución a un problema medioambiental de acumulación de residuos.En cuanto a los complejos de oro, se ha observado que complejos de oro(III) con ligandos tiolatoy ditiocarbamato exhiben poder antiproliferativo frente a células de cáncer de colon humanas (Caco-2). Por otro lado, una nueva familia de complejos de oro(I) con ligandos 1,3,5-Triaza-7- fosfaadamantano (PTA) alquiladas también presentaron poder citotóxico frente a células Caco- 2. Además, se observó que cuando las células incubadas con los complejos eran sometidas a un leve aumento de temperatura (hipertermia – 40 oC –) esta capacidad citotóxica se veía incrementada. Por último, se estudió la influencia de la coordinación de ligandos derivados de sulfonamidas a oro(I) en forma de ligandos del tipo ditiocarbamato, obteniendo de nuevo complejos metálicos con la capacidad de inhibir el crecimiento de las células Caco-2.Para analizar en profundidad la citotoxicidad de los complejos de oro se realizaron diversos estudios por citometría de flujo, obteniendo en todos los casos resultados similares. El tratamiento de células Caco-2 con los complejos lleva a la parada del ciclo celular y la despolarización de la membrana mitocondrial, lo que conduce en última instancia a la muertecelular por apoptosis.Además, el estudio de las posibles dianas intracelulares mostró que la mayoría de los complejos de oro analizados son capaces de inhibir la enzima tiorredoxina reductasa in vitro. Sin embargo,en el caso de los complejos de oro(III) con ligandos ditiocarbamato, la tiorredoxina reductasa nose veía afectada a nivel celular, siendo en estos casos la actividad del proteasoma la que se ve comprometida tras el tratamiento con dichos complejos. Por último, los complejos de oro(I) con ligandos ditiocarbamato derivados de bencenosulfonamidas mostraron la capacidad de inhibir la actividad de la anhidrasa carbónica IX purificada, además de la tiorredoxina reductasa.Con respecto a los extractos vegetales ricos en polifenoles, el estudio de un extracto de raspones de uva arrojó resultados prometedores como agente antiproliferativo frente a células humanas de cáncer colon (Caco-2) y de mama (MCF-7 y MDA-MB-231). En el caso de las tres líneas celulares el extracto rico en polifenoles es capaz de alterar el potencial de membrana y conducir a la apoptosis. Además, se observó que a concentraciones citotóxicas el extracto de raspones escapaz de aumentar el estrés oxidativo de las células cancerosas y modificar la actividad del proteasoma y la tiorredoxina reductasa.Incidence of cancer has growth alarmingly in the last decades and is expected to continue, or even increase this tendency in the following years. In addition, cancer is a very aggressive condition with inappropriate treatments, which hardly achieve cancer total regression or lead to several side effects. Colorectal carcinoma is specifically one of the most diagnosed cancers, with around 2.000.000 new cases every year. Moreover, survival rate in 5 years is lower than desired (near to 60%), which suggests the emergency of finding new therapies that allow to decrease that mortality. Within this thesis the anticarcinogenic effect of gold complexes against colon cancer has been studied, as well as the influence of different ligands on their anticancer properties. Secondly, the potential of polifenolic-riched plant extracts in cancer treatment was explored. The use of plant extracts would allow overcoming with a major environmental problem such as waste accumulation. Regarding gold complexes, new mixed thiolate-dithiocarbamate gold(III) derivatives displayed high antiproliferative effect against human colon cancer cells (Caco-2). On the other hand, a new family gold(I) complexes bearing alkylated 1,3,5-Triaza-7-phosphaadamantane ligands also proved cytotoxicity against Caco-2 cells. Moreover, this cytotoxic effect was enhanced by slightly increased temperature (hyperthermia - 40 oC). Finally, the influence of coordinating sulfonamide-derived dithiocarbamate ligands to gold(I) was analyzed. As previous gold derivatives, these complexes compromise Caco-2 cells survival, inhibiting normal cell proliferation. Deeper analysis of gold complexes cytotoxicity was carried by flow cytometry, which threw similar results for every studied complex. The treatment of Caco-2 cell with gold derivatives drives to cell cycle arrest and mitochondrial depolarization, which finally leads to apoptosis cell death. In addition, the study of potential intracellular targets showed that most analyzed gold complex inhibit thioredoxin reductase activity in vitro. However, gold(III) complexes bearing dithiocarbamate ligands do not compromise thioredoxin reductase activity in cells, whereas proteasome activity is inhibited. Finally, gold(I) complexes with sulfonamide-derived ligands exhibited the capacity to inhibit carbonic anhydrase IX activity, in addition to thioredoxin reductase. In relation to phenolic-rich plant extracts, the study of grape stem extracts exhibited promising results as antiproliferative agent against human colon (Caco-2) and breast (MCF-7 and MDA-MB-231) cells. In three tested cell lines, treatment with the extract rich in polyphenols disrupt mitochondrial membrane potential and lead to apoptosis. In addition, cytotoxic concentrations of grape stem extracts increase oxidative stress in cancerous cells and alter proteasome and thioredoxin reductase activities.<br /

Estudio de las propiedades anticancerígenas de complejos metálicos de oro con ligandos ditiocarbamato

El cáncer es en la actualidad uno de los trastornos más investigados debido a su alta incidencia y al desconocimiento que todavía existe acerca de su aparición y desarrollo. Dentro de los distintos tipos de tumores que el organismo humano puede desarrollar, el tercero con mayor incidencia a nivel mundial es el cáncer de colon. Los efectos secundarios que el uso de los tratamientos convencionales, la radioterapia y la quimioterapia, acarrean en el paciente, junto a su escasa efectividad, propicia la búsqueda de nuevos tratamientos. En esta línea aparecieron los complejos metálicos, entre los que se encuentran los complejos de oro(I) y de oro(III). En el presente trabajo se ensayó el efecto de cuatro complejos de oro(III) sobre la línea celular Caco-2/TC7 (células de carcinoma de colon humano) para determinar tanto su actividad citotóxica como las posibles dianas y vías de actuación. Se ha visto que todos los complejos estudiados son capaces de inducir la muerte celular en células anticancerígenas, aunque el complejo 4 carece de selectividad y también afecta a los enterocitos normales. La inducción de la necroptosis mediante la activación de proteínas como la quinasa RIP1, parece ser la causa del efecto citotóxico de estos complejos de oro(III). Por último, la enzima tiorredoxina reductasa se presenta como una de las dianas del complejo 2, que rompería la homeostasis redox en las células, aumentando los niveles de ROS y favoreciendo la muerte celular

Impact of Biological Agents on Postsurgical Complications in Inflammatory Bowel Disease: A Multicentre Study of Geteccu

Background: The impact of biologics on the risk of postoperative complications (PC) in inflammatory bowel disease (IBD) is still an ongoing debate. This lack of evidence is more relevant for ustekinumab and vedolizumab. Aims: To evaluate the impact of biologics on the risk of PC. Methods: A retrospective study was performed in 37 centres. Patients treated with biologics within 12 weeks before surgery were considered “exposed”. The impact of the exposure on the risk of 30-day PC and the risk of infections was assessed by logistic regression and propensity score-matched analysis. Results: A total of 1535 surgeries were performed on 1370 patients. Of them, 711 surgeries were conducted in the exposed cohort (584 anti-TNF, 58 vedolizumab and 69 ustekinumab). In the multivariate analysis, male gender (OR: 1.5; 95% CI: 1.2–2.0), urgent surgery (OR: 1.6; 95% CI: 1.2–2.2), laparotomy approach (OR: 1.5; 95% CI: 1.1–1.9) and severe anaemia (OR: 1.8; 95% CI: 1.3–2.6) had higher risk of PC, while academic hospitals had significantly lower risk. Exposure to biologics (either anti-TNF, vedolizumab or ustekinumab) did not increase the risk of PC (OR: 1.2; 95% CI: 0.97–1.58), although it could be a risk factor for postoperative infections (OR 1.5; 95% CI: 1.03–2.27). Conclusions: Preoperative administration of biologics does not seem to be a risk factor for overall PC, although it may be so for postoperative infections

Evaluación in vitro de la actividad antitumoral de complejos de oro con ligandos ditiocarbamato

En la actualidad, el cáncer es uno de los trastornos a los que más esfuerzos ha dedicado la investigación, debido a su alta incidencia, el desconocimiento existente acerca de su aparición y desarrollo y la elevada tasa de mortalidad que presenta. En concreto, el cáncer de colon es el tercero con mayor incidencia a nivel mundial y uno de los que peor pronóstico poseen. Debido a la escasa efectividad de los tratamientos convencionales (la radioterapia y la quimioterapia), junto a los efectos secundarios que producen en el paciente, es necesaria la búsqueda de nuevos tratamientos. En esta línea y a raíz del descubrimiento de las propiedades anticancerígenas del cisplatino, comenzaron a desarrollarse complejos metálicos entre los que se encuentran los complejos metálicos de oro(I) y de oro(III). En el presente trabajo se ensayó el efecto de nueve complejos de oro(III) con ligandos ditiocarbamato sobre una línea celular de carcinoma de colon humano (Caco-2/TC7). Estos complejos demostraron tener la capacidad de inhibir la actividad de tipo quimotripsina del proteasoma, deteniendo el ciclo celular en fases G0 y G1 y desencadenando la muerte por apoptosis

Dietary inflammatory index and all-cause mortality in large cohorts: The SUN and PREDIMED studies

[Background]: Inflammation is known to be related to the leading causes of death including cardiovascular disease, several types of cancer, obesity, type 2 diabetes, depression-suicide and other chronic diseases. In the context of whole dietary patterns, the Dietary Inflammatory Index (DII®) was developed to appraise the inflammatory potential of the diet. [Objective]: We prospectively assessed the association between DII scores and all-cause mortality in two large Spanish cohorts and valuated the consistency of findings across these two cohorts and results published based on other cohorts.[Design]: We assessed 18,566 participants in the “Seguimiento Universidad de Navarra” (SUN) cohort followed-up during 188,891 person-years and 6790 participants in the “PREvencion con DIeta MEDiterránea” (PREDIMED) randomized trial representing 30,233 person-years of follow-up. DII scores were calculated in both cohorts from validated FFQs. Higher DII scores corresponded to more proinflammatory diets. A total of 230 and 302 deaths occurred in SUN and PREDIMED, respectively. In a random-effect meta-analysis we included 12 prospective studies (SUN, PREDIMED and 10 additional studies) that assessed the association between DII scores and all-cause mortality.[Results]: After adjusting for a wide array of potential confounders, the comparison between extreme quartiles of the DII showed a positive and significant association with all-cause mortality in both the SUN (hazard ratio [HR] = 1.85; 95% CI: 1.15, 2.98; P-trend = 0.004) and the PREDIMED cohort (HR = 1.42; 95% CI: 1.00, 2.02; P-trend = 0.009). In the meta-analysis of 12 cohorts, the DII was significantly associated with an increase of 23% in all-cause mortality (95% CI: 16%–32%, for the highest vs lowest category of DII).[Conclusion]: Our results provide strong and consistent support for the hypothesis that a pro-inflammatory diet is associated with increased all-cause mortality. The SUN cohort and PREDIMED trial were registered at clinicaltrials.gov as NCT02669602 and at isrctn.com as ISRCTN35739639, respectively.Supported by the official funding agency for biomedical research of the Spanish Government, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), through grants provided to research networks specifically developed for the trial (RTIC G03/140, to R.E.; RTIC RD 06/0045, to Miguel A. Martínez-González) and through Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), and by grants from Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC 06/2007), Fondo de Investigación Sanitaria–Fondo Europeo de Desarrollo Regional (Proyecto de Investigación (PI) 04-2239, PI 05/2584, CP06/00100, PI07/0240, PI07/1138, PI07/0954, PI 07/0473, PI10/01407, PI10/02658, PI11/01647, P11/02505, PI13/00462, PI13/00615, PI13/01090, PI14/01668, PI14/01798, PI14/01764), Ministerio de Ciencia e Innovación (Recursos y teconologia agroalimentarias(AGL)-2009-13906-C02 and AGL2010-22319-C03 and AGL2013-49083-C3-1- R), Fundación Mapfre 2010, the Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (PI0105/2007), the Public Health Division of the Department of Health of the Autonomous Government of Catalonia, Generalitat Valenciana (Generalitat Valenciana Ayuda Complementaria (GVACOMP) 06109, GVACOMP2010-181, GVACOMP2011-151), Conselleria de Sanitat y, PI14/01764 AP; Atención Primaria (CS) 2010-AP-111, and CS2011-AP-042), and Regional Government of Navarra (P27/2011).). Drs. Shivappa and Hébert were supported by grant number R44DK103377 from the United States National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases