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Verbesserung der Kontrasteigenschaften von Gd-hĂ€ltigen PLGA-Nanopartikeln fĂŒr die Magnetresonanztomografie durch verschiedene Aminospacer und Komplexbildner
Im Rahmen dieser Diplomarbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass PLGA-Nanopartikel mit Gadoliniumkomplexen fĂŒr die KontrastverstĂ€rkung von Bildschnitten der Magnetresonanztomografie beladen werden konnten.
Zur Modifizierung der PartikeloberflÀchen wurden drei verschiedene Aminospacer, Tetramethylendiamin, 1,8-Diaminooctan und Polyethylenimin (PEI) sowie die Komplexbildner 1,4,7,10-Tetra-azacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsÀure (DOTA) und DiethylentriaminopentaessigsÀure (DTPA) eingesetzt, die stabile Chelate mit dreiwertigen Gadoliniumionen ausbilden, um schwerwiegende Nebenwirkungen durch freies, toxisches Gadolinium zu vermeiden.
Bei der ersten Methode - in der vorliegenden Arbeit als âZweischrittmethodeâ bezeichnet â wurden die PLGA-NanosphĂ€ren zuerst mit der Aminokomponente (Tetramethylendiamin, Octamethylendiamin oder PEI), danach mit den Komplexbildnern DOTA-NHS oder DTPABA konjugiert und schlieĂlich mit Gadolinium beladen. Bei der âEinschrittmethodeâ wurde zunĂ€chst DOTA-NHS mit PEI konjugiert. Dieses Konjugat wurde anschlieĂend an die NanopartikeloberflĂ€che gebunden und die modifizierten Partikel zuletzt mit Gadolinium beladen.
Bei einer weiteren Methode, der sogenannten âalternativenâ Kopplungsmethode, sollte zuerst der Spacer mit dem Komplexbildner konjugiert, das Konjugat mit Gadolinium beladen und dieser MRI-funktionelle Ligand an die PartikeloberflĂ€che gekoppelt werden. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass diese Vorgangsweise nicht zielfĂŒhrend ist.
Der Vergleich der Charakteristika der Nanopartikel, die nach der Ein- und Zweischrittmethode hergestellt wurden, zeigt kaum Unterschiede im Durchmesser, PolydispersitÀtsindex und Zetapotential der Nanopartikel. Im Vergleich zur Einschrittmethode konnte mit der Zweischrittmethode sogar die dreifache Gadoliniummenge an die Partikel gebunden werden.
ZusĂ€tzlich zeigen die Ergebnisse der Zweischrittmethode, dass die Wahl des Spacers fĂŒr die Gadoliniumbelastung und damit fĂŒr die KontrastverstĂ€rkung entscheidend ist: Die Bestimmung des Gadoliniumgehaltes mittels ICP-OES und des PLGA-Gehaltes mittels HPLC ergibt, dass PEI zu bis zu 250 fach höheren Konzentrationen (Gd-DTPA-PEI 215”g Gadolinium/mg PLGA, Gd-DOTA-PEI 147”g Gadolinium/mg PLGA) an assoziiertem Gadolinium verglichen mit den beiden anderen Spacern Octamethylendiamin(Gd-DTPA-OMD 1”g Gadolinium/mg PLGA, Gd-DOTA-OMD 1”g Gadolinium/mg PLGA) und Tetramethylendiamin (Gd-DTPA-TMD 0,2”g Gadolinium/mg PLGA , Gd-DOTA-TMD 0,3”g Gadolinium/mg PLGA) fĂŒhrt. Die hohe Gadolimnium-Beladung von PEI beruht auf den sieben primĂ€ren Aminogruppen des stark verzweigten MolekĂŒls, sodass nach Kopplung an die OberflĂ€che des Nanopartikels immer noch 6 freie Aminogruppen fĂŒr die Bindung des Komplexbildners zur VerfĂŒgung stehen. DarĂŒber hinaus zeigten diese Gd-Nanopartikel auch besonders hohe T1-Relaxationszeiten und damit MRI-KontrastverstĂ€rkung (Publikation Seite 32). Im Gegensatz dazu sind Octamethylendiamin und Tetramethylendiamin sind unverzweigt und bifunktionell, sodass nach Kopplung an die PartikeloberflĂ€che jeweils nur eine Aminogruppe fĂŒr die Bindung des Komplexbildners zur VerfĂŒgung steht.
ZusĂ€tzlich besitzen PEI-funktionalisierte Nanopartikel eine weitaus geringer negative OberflĂ€chenladung als Octamethylendiamin- oder Tetramethylendiamin-assoziierte Partikel. Je negativer diese OberflĂ€che geladen ist, desto stabiler ist die Partikelsuspension, da sich die einzelnen Partikel stĂ€rker von einander abstoĂen und daher nicht aggregieren.
Die modifizierten Nanopartikel besitzen eine enge GröĂenverteilung im Bereich von 150nm bis 200nm (Abbildungen in der Publikation auf Seite 28) und wurden mittels Dynamic Light Scattering und cryo-TEM charakterisiert
Surface modification of PLGA nanospheres with Gd-DTPA and Gd-DOTA for high-relaxivity MRI contrast agents
The preparation of particulate contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI) based on biodegradable poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) nanocarriers is reported. By spacer-aided covalent surface-grafting of the prominent chelating ligands diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), respectively, up to 236 Όg gadolinium per mg PLGA can be immobilized in a stable manner. Due to the localisation at the particle surface, water protons may effectively interact with the gadolinium chelates and the modified particles exhibit high proton relaxivities as confirmed by T1 relaxivities of up to 17.5 mm(-1)s(-1) (25 °C, 1.41 T) in case of Gd-DOTA-functionalized carriers and also supported by NMRD profiles. The obtained values compare favorably with marketed low-molecular weight contrast agents and thus suggest suitability for in vivo us
Lehr- und LernOrte vernetzen (Zwischenergebnisse des Futur.A-Projekts)
Das anwendungsbezogene Lernen hat fĂŒr Studierende an Fachhochschulen eine hohe Bedeutung. Es ĂŒbt nicht nur den Theorie-Praxis-Transfer in den angewandten Wissenschaften, sondern fördert unter persönlicher Anleitung auch motorische sowie interaktive Kompetenzentwicklung und nicht zuletzt die Motivation. Die Erweiterung von Lernumgebungen durch Digitalisierung solcher Lehrveranstaltungen erfordert eine besondere technische und didaktische QualitĂ€t, um Lernerfolge trotz der Nicht-PrĂ€senz bestmöglich zu gewĂ€hrleisten. Sie bietet jedoch auch neue Möglichkeiten fĂŒr interdisziplinĂ€res Lehren und Lernen.
Das Futur.A-Projekt (Future Skills. Apllied) ist ein Verbundprojekt von sechs nieder-sĂ€chsischen Fachhochschulen und fokussiert im Teilprojekt 3 die Entwicklung, Erprobung und curriculare Verankerung digital gestĂŒtzten anwendungsbezogenen Lernens. Erste Ergebnisse aus diesem Teilprojekt werden in diesem Band vorgestellt und beschrieben.
Beispielhafte Lernorte sind Labore sowie Lehrveranstaltungen, in denen komplexe Themen mit starkem Anwendungsbezug behandelt werden