Tumor targeted 4-1BB agonist antibody-albumin fusions with high affinity to FcRn induce anti-tumor immunity without toxicity

17 p.-4 fig.-1 tab.-1 grph. abst.Costimulation of tumor-infiltrating T lymphocytes by anti-4-1BB monoclonal antibodies (mAbs) has shown anti-tumor activity in human trials, but can be associated with significant off-tumor toxicities involving FcγR interactions. Here, we introduce albumin-fused mouse and human bispecific antibodies with clinically favorable pharmacokinetics designed to confine 4-1BB costimulation to the tumor microenvironment. These Fc-free 4-1BB agonists consist of an EGFR-specific VHH antibody, a 4-1BB-specific scFv, and a human albumin sequence engineered for high FcRn binding connected in tandem (LiTCo-Albu). We demonstrate in vitro cognate target engagement, EGFR-specific costimulatory activity, and FcRn-driven cellular recycling similar to non-fused FcRn high-binding albumin. The mouse LiTCo-Albu exhibited a prolonged circulatory half-life and in vivo tumor inhibition, with no indication of 4-1BB mAb-associated toxicity. Furthermore, we show a greater therapeutic effect when used in combination with PD-1-blocking mAbs. These findings demonstrate the feasibility of tumor-specific LiTCo-Albu antibodies for safe and effective costimulatory strategies in cancer immunotherapy.Financial support for this work was obtained from the MCIN/AEI/10.13039/501100011033 (SAF2017-89437-P and PDC2021-121711-100 to LA-V, PID2019-104544GB-I00 to CA, and PID2020-113225GB-I00 to FJB), partially supported by the European Regional Development Fund (ERDF); the Carlos III Health Institute (ISCIII) (PI19/00132 to LS; PI20/01030 to BB), partially supported by the ERDF; the ISCIII-RICORS within the Next Generation EU program (plan de Recuperación, Transformación y Resilencia); the Spanish Association Against Cancer (AECC 19084 to LA-V); the CRIS Cancer Foundation (FCRIS-2018-0042 and FCRIS-2021-0090 to LA-V), the BBVA Foundation (Ayudas Fundación BBVA a Equipos de Investigación Científica SARS-CoV-2 years COVID-19 to LA-V); and the Fundació “La Caixa” (HR21-00761 project IL7R_LungCan to LA-V). AD, OAM, and KAH were funded by the Novo Nordisk Foundation, Grant; CEMBID (Center for Multifunctional Biomolecular Drug Design, Grant Number: NNF17OC0028070). OH was supported by an industrial PhD fellowship from the Comunidad de Madrid (IND2020/BMD-17668). AE-L was supported industrial PhD fellowship from the Carlos III Health Institute (IFI18/00045). CD-A was supported by a predoctoral fellowship from the Spanish Ministry of Science Innovation and Universities (PRE2018-083445). LR-P was supported by a predoctoral fellowship from the Immunology Chair, Universidad Francisco de Vitoria/Merck. LD-A was supported by a Rio Hortega fellowship from the Carlos III Health Institute (CM20/00004).Peer reviewe

A PD-L1/EGFR bispecific antibody combines immune checkpoint blockade and direct anti-cancer action for an enhanced anti-tumor response

Immune checkpoint blockade (ICB) with antibodies has shown durable clinical responses in a wide range of cancer types, but the overall response rate is still limited. Other effective therapeutic modalities to increase the ICB response rates are urgently needed. New bispecific antibody (bsAb) formats combining the ICB effect and a direct action on cancer cells could improve the efficacy of current immunotherapies. Here, we report the development of a PD-L1/EGFR symmetric bsAb by fusing a dual-targeting tandem trimmer body with the human IgG1 hinge and Fc regions. The bsAb was characterized in vitro and the antitumor efficacy was evaluated in humanized mice bearing xenografts of aggressive triple-negative breast cancer and lung cancer. The IgG-like hexavalent bsAb, designated IgTT-1E, was able to simultaneously bind both EGFR and PD-L1 antigens, inhibit EGF-mediated proliferation, effectively block PD-1/PD-L1 interaction, and induce strong antigen-specific antibody-dependent cellular cytotoxicity activity in vitro. Potent therapeutic efficacies of IgTT-1E in two different humanized mouse models were observed, where tumor growth control was associated with a significantly increased proportion of CD8+ T cells. These results support the development of IgTT-1E for the treatment of EGFR+ cancers.L.A-V. was supported by grants from the MCIN/AEI/10.13039/ 501100011033 (PID2020-117323RB-100 and PDC2021-121711-100), the Instituto de Salud Carlos III (DTS20/00089), the CRIS Cancer Foundation (FCRIS-2021-0090), the Spanish Association Against Cancer (PROYE19084ALVA), the Fundación ‘‘La Caixa’’ (HR21-00761 project IL7R_LungCan) and the Fundación de Investigación Biomédica 12 de Octubre Programa Investiga (2022-0082). B.B and L.S. were supported by grants PI20/01030 and PI19/00132 from the Instituto de Salud Carlos III (PI20/01030). FJB and MF-G were supported by grants PID2020- 113225GB-I00 and PRE2018-085788 funded by MCIN/AEI/10.13039/ 501100011033. L.R-P. was supported by a predoctoral fellowship from the Immunology Chair, Universidad Francisco de Vitoria/Merck. C. D-A. was supported by a predoctoral fellowship from the MCIN/AEI/ 10.13039/501100011033 (PRE2018-083445). L.D-A. was supported by a Rio Hortega fellowship from the Instituto de Salud Carlos III (CM20/ 00004). O.H. was supported by an industrial PhD fellowship from the Comunidad de Madrid (IND2020/BMD-17668). AE-L was supported industrial PhD fellowship from the Instituto de Salud Carlos III (IFI18/ 00045)Peer reviewe

Healthcare workers hospitalized due to COVID-19 have no higher risk of death than general population. Data from the Spanish SEMI-COVID-19 Registry

Aim To determine whether healthcare workers (HCW) hospitalized in Spain due to COVID-19 have a worse prognosis than non-healthcare workers (NHCW). Methods Observational cohort study based on the SEMI-COVID-19 Registry, a nationwide registry that collects sociodemographic, clinical, laboratory, and treatment data on patients hospitalised with COVID-19 in Spain. Patients aged 20-65 years were selected. A multivariate logistic regression model was performed to identify factors associated with mortality. Results As of 22 May 2020, 4393 patients were included, of whom 419 (9.5%) were HCW. Median (interquartile range) age of HCW was 52 (15) years and 62.4% were women. Prevalence of comorbidities and severe radiological findings upon admission were less frequent in HCW. There were no difference in need of respiratory support and admission to intensive care unit, but occurrence of sepsis and in-hospital mortality was lower in HCW (1.7% vs. 3.9%; p = 0.024 and 0.7% vs. 4.8%; p<0.001 respectively). Age, male sex and comorbidity, were independently associated with higher in-hospital mortality and healthcare working with lower mortality (OR 0.211, 95%CI 0.067-0.667, p = 0.008). 30-days survival was higher in HCW (0.968 vs. 0.851 p<0.001). Conclusions Hospitalized COVID-19 HCW had fewer comorbidities and a better prognosis than NHCW. Our results suggest that professional exposure to COVID-19 in HCW does not carry more clinical severity nor mortality

Vamos de excursión ...

No publicado.La Unidad Didáctica ha sido realizada por un grupo de profesores de Educación Física de León, pertenecientes al Primer Ciclo de Educación Primaria. El área de la Educación Física dentro de la presente Unidad Didáctica tiene por objetivo el desarrollo motriz del alumno a partir del trabajo global de los contenidos del área. Este trabajo está dirigido al Primer Ciclo de Educación Primaria, en una edad comprendida entre los seis y ocho años. Los alumnos es este momento tendrán por primera vez esta asignatura impartida por un especialista, mostrando un gran entusiasmo hacia la materia, lo cual será aprovechado por el profesor como elemento motivante para la consecución de los objetivos y fines propuestos. Se ha tomado como hilo conductor la expresión 'Vamos de excursión' ya que permite trabajar aspectos lúdicos, expresivos, comunicativos y de fantasía, motivados por la atracción que los alumnos sienten en esta etapa de su vida hacia los viajes y conocimiento de situaciones nuevas. Así mismo se ha escogido por el abanico de posibilidades que facilitaba este vínculo para poder tratar de forma globalizada los cinco bloques de contenidos. La metodología se ha basado fundamentalmente en actividades lúdicas y situaciones de juego en sus distintos tratamientos (sensoriales, motrices, expresivos, relajantes, etc.) Se facilita el trabajo en otro tipo de actividades como pueden ser las extraescolares : excursiones, visitas, salidas, etc. Así como también repercutirá beneficiosamente en la mejora de otras áreas. El trabajo ha sido realizado por especialistas en Educación Física, y como tal se han centrado en dicho campo de trabajo, pero recordando que tendría que integrarse dentro de una Unidad Didáctica elaborada por todo el equipo docente para darle un carácter globalizador. Los objetivos didácticos que se persiguen son los siguientes: utilizar las capacidades físicas básicas y destrezas motrices para mejorar las posibilidades de movimiento; desarrollar y afianzar las funciones de control, ajuste y dominio corporal; mejorar la percepción espacio-temporal; utilizar el cuerpo como elemento de expresión y comunicación; desarrollar hábitos de higiene y salud corporal; participar en las actividades respetando a los compañeros y materiales y cooperar con los demás. La unidad didáctica se estructura en cinco bloques: El cuerpo 'Imagen y percepción'; El cuerpo 'Habilidades y destrezas'; El cuerpo 'Expresión y comunicación'; Salud corporal y Juegos. La evaluación se basará en la observación sistemática, planificada, concreta y delimitada en el desarrollo de las sesiones para conseguir informaciones que serán registradas en los instrumentos pertinentes. Se evaluará de forma contínua, partiendo de una evaluación inicial. Durante el proceso de enseñanza-aprendizaje se realizará una evaluación formativa para obtener información relativa a este proceso y para informar al alumno sobre su aprendizaje. Por último se desarrollará una evaluación sumativa de la Unidad Didáctica que tendrá por objeto obtener informaciones relativas al grado de consecución de los objetivos. Es importante también que el maestro valore su práctica docente, para lo cual planificará y sistematizará el registro de su intervención.El material utilizado es variado: cassette, cintas de cassette, pañuelos y cintas, saquitos de arena, pelotas, aros, espalderas, cartulinas, rotuladores, tijeras y cuerdas. Las sesiones se realizan en el patio, el gimnasio y el parque de tráfico, donde colaborará el monitor del parque y se utilizarán doce bicicletas..CEP de LeónCastilla y LeónES

Las instalaciones deportivas

No publicadoEl grupo de Especialistas de Educación Física surgió a raíz del Curso de especialización de E.F. convocado por el M.E.C. en 1989, y por el interés de sus componentes hacia la E.F. y el deporte en el ámbito escolar. Integrado por ocho profesores de esta disciplina en el Colegio Público González de Lama (León), Colegio Público de Villaverde de Arcayos (León) y del Colegio Público de Cistierna (León). Se ha realizado un trabajo de investigación sobre aspectos un tanto desconocidos y que tienen una importante incidencia en el ámbito de esta disciplina, como son las instalaciones deportivas. Los objetivos fueron los siguientes: analizar la problemática existente en torno a los espacios escolares en lo que a Educación Física se refiere; investigar sobre los diferentes tipos de instalaciones, sus ventajas e inconvenientes, y hacia dónde apuntan las nuevas técnicas de vanguardia en este tipo de construcciones; realizar un estudio del estado de las instalaciones deportivas en la provincia de León. El desarrollo de la experiencia se ha basado en tres puntos: debates y puestas en común sobre lo referente a las instalaciones deportivas; realización de gráficos ilustrativos; investigación de las necesidades existentes y en función de ellas elaborar una propuesta. La metodología se ha basado en la participación en seminarios y ponencias relativas al tema, trabajos de investigación en pequeños grupos y por zonas, puestas en común para obtención de conclusiones, elaboración de un informe y memoria final. Se han analizado los distintos aspectos de un sistema deportivo y las implicaciones que éste tiene en las instalaciones deportivas. Esto da pie al estudio de las instalaciones propiamente dichas: tipos, pavimentación, iluminación, vestuarios, etc. También se han estudiado las zonas de juegos para niños en cuanto a su acondicionamiento, equipamiento, y organización del espacio. como conclusión, el grupo estima que el modelo ideal sería el cercano al existente en algunos países centroeuropeos y al ofertado por algunos clubs privados, el modelo de grandes centros integrados polivalentes en torno a la escuela, abiertos a toda la comunidad, gestionados por Instituciones o Consejos Locales..Ministerio de Educación y CulturaCastilla y LeónES

Juegos y deportes alternativos

Se presenta un Proyecto educativo dentro del área de Educación Física dirigido a alumnos de Educación Primaria, consistente en una serie de juegos y deportes distintos a los más conocidos. Los autores ofrecen un material alternativo para ser utilizado en los centros educativos, que por lo general no disponen de un mínimo material y de unas instalaciones adecuadas. Estos juegos y deportes aportan experiencias no habituales en el niño, que enriquecen su autoconocimiento, pudiendo influir a través de él en los distintos contenidos del Currículum : Esquema Corporal, Educación Rítmica, Coordinación, etc. Los alumnos pueden elaborarlos ellos mismos, ya que son de fácil diseño y adquisición, y se pueden adaptar a sus características físicas, con lo cual se disminuye el riesgo de accidentes. La metodología se basa en tres puntos: investigación y conocimiento por parte del profesor de todas las posibilidades que ofrece este material, pudiendo seleccionar los objetivos y contenidos que le interesen alcanzar; presentación del material, su técnica de elaboración, dificultades, motivación y construcción; aplicación práctica tomando las propuestas que haga el profesor y las que vayan surgiendo por parte de los alumnos. La evaluación se realizaría desde cinco enfoques: autoevaluación por parte de los alumnos, evaluación del proceso seguido con el fin de analizar , detectar y corregir todos los aspectos implicados en el proceso; una evaluación del trabajo de los alumnos y una evaluación de éstos del trabajo del profesor. Los materiales a utilizar serían cartón, sacos, periódicos, cajas de zapatos, etc..CEP de LeónCastilla y LeónES

La evaluación : Seminario de Educación Física

No publicadoEn este volumen se recogen los trabajos finales de los asistentes al Curso 'La evaluación en Educación Física', celebrado en el CPR de León durante el cuso 1995-1996. Estos trabajos toman la forma de Unidades Didácticas, en las que se pone especial énfasis en la evaluación, sus métodos y técnicas. La apreciación de la evaluación dentro del área de Educación Física puede presentar algunas dificultades añadidas a las presentadas a la hora de hacer cualquier tipo de evaluación. Por ello, los grupos de trabajo han optado por reflexionar acerca del planteamiento de la evaluación en Primaria, realizando una ficha de observación en la que se contengan todos los bloques temáticos para poder obtener unos puntos de referencia en la observación lo más objetivos posibles y adecuados al momento de trabajo. .CEP de LeónCastilla y LeónES

Creación de materiales interpretativos e interactivos sobre política para una ciudadanía activa

Realizado en la Facultad de Derecho de Salamanca, por un equipo de colaboradores y profesores de distintas universidades, para las asignaturas de Introducción a la Ciencia Política y Fundamentos de Política Comparada para las titulaciones de Ciencias Políticas y Administración, Sociología y Ciencias de la Comunicación. El objetivo del proyecto es la creación de una base ordenada y virtual de materiales pedagógicos sobre la disciplina de Ciencia Política a la que todo el cuerpo de estudiantes y personas interesadas en general tengan acceso libre. Para ello, se define y ubica teóricamente un tema, se exponen las líneas de desarrollo y el estado del debate sobre el tema, se expone una relación de textos básicos, se adjunta una relación de materiales de diferente naturaleza sobre el tema y se elaboran textos prácticos. Todos los temas están en la página Web del área. El resultado final ha sido muy satisfactorio y la evaluación de la dinámica ha sido positiva.Junta de Castilla y León. Consejería de Educación y CulturaCastilla y LeónJunta de Castilla y León. Consejería de Educación y Cultura; Monasterio de Nuestra Señora de Prado. Autovía Puente Colgante, s. n.; 47071 Valladolid; Tel. +34983411881; Fax +34983411939; [email protected]

Overcoming CAR-Mediated CD19 Downmodulation and Leukemia Relapse with T Lymphocytes Secreting Anti-CD19 T-cell Engagers

Chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells have revolutionized the treatment of CD19-positive hematologic malignancies. Although anti-CD19 CAR-engineered autologous T cells can induce remission in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia, a large subset relapse, most of them with CD19-positive disease. Therefore, new therapeutic strategies are clearly needed. Here, we report a comprehensive study comparing engineered T cells either expressing a second-generation anti-CD19 CAR (CART19) or secreting a CD19/CD3-targeting bispecific T-cell engager antibody (STAb-T19). We found that STAb-T19 cells are more effective than CAR-T19 cells at inducing cytotoxicity, avoiding leukemia escape in vitro, and preventing relapse in vivo. We observed that leukemia escape in vitro is associated with rapid and drastic CAR-induced internalization of CD19 that is coupled with lysosome-mediated degradation, leading to the emergence of transiently CD19-negative leukemic cells that evade the immune response of engineered CAR-T19 cells. In contrast, engineered STAb-T19 cells induce the formation of canonical immunologic synapses and prevent the CD19 downmodulation observed in anti- CD19 CAR-mediated interactions. Although both strategies show similar efficacy in short-term mouse models, there is a significant difference in a long-term patient-derived xenograft mouse model, where STAb-T19 cells efficiently eradicated leukemia cells, but leukemia relapsed after CAR-T19 therapy. Our findings suggest that the absence of CD19 downmodulation in the STAb-T19 strategy, coupled with the continued antibody secretion, allows an efficient recruitment of the endogenous T-cell pool, resulting in fast and effective elimination of cancer cells that may prevent CD19-positive relapses frequently associated with CAR-T19 therapies

Itinerarios educativos del Principado de Asturias 2003

Resumen basado en la publicaciónSe presenta un conjunto de recursos educativos, socioculturales y medioambientales, que debidamente coordinados se ofertan a los Centros Educativos de los niveles no Universitarios del Principado de Asturias. La presente edición recoge la información necesaria para conocer y utilizar las 17 Aulas de la Naturaleza que configuran la red de Aulas del Principado de Asturias. Cada Aula hace una propuesta de rutas e itinerarios, de las tradiciones de la zona, etc, relacionadas con el entorno en el que se encuentra. La finalidad de esta acción es promover la educación ambiental desde una perspectiva de la educación en valores utilizando como recurso la Aulas de la Naturaleza, favoreciendo la relación y convivencia en el espacio educativo asturiano y profundizando en el conocimiento de Asturias.AsturiasUniversidad de Oviedo.Facultad de Ciencias de la Educación; Calle Aniceto Sela s. n.; 33005 Oviedo; +34985103215; 985103214;ES