Incidence and Determinants of Symptomatic and Asymptomatic SARS-CoV-2 Breakthrough Infections After Booster Dose in a Large European Multicentric Cohort of Health Workers-ORCHESTRA Project

Background: SARS-CoV-2 breakthrough infections (BI) after vaccine booster dose are a relevant public health issue. Methods: Multicentric longitudinal cohort study within the ORCHESTRA project, involving 63,516 health workers (HW) from 14 European settings. The study investigated the cumulative incidence of SARS-CoV-2 BI after booster dose and its correlation with age, sex, job title, previous infection, and time since third dose. Results: 13,093 (20.6%) BI were observed. The cumulative incidence of BI was higher in women and in HW aged < 50 years, but nearly halved after 60 years. Nurses experienced the highest BI incidence, and administrative staff experienced the lowest. The BI incidence was higher in immunosuppressed HW (28.6%) vs others (24.9%). When controlling for gender, age, job title and infection before booster, heterologous vaccination reduced BI incidence with respect to the BNT162b2 mRNA vaccine [Odds Ratio (OR) 0.69, 95% CI 0.63-0.76]. Previous infection protected against asymptomatic infection [Relative Risk Ratio (RRR) of recent infection vs no infection 0.53, 95% CI 0.23-1.20] and even more against symptomatic infections [RRR 0.11, 95% CI 0.05-0.25]. Symptomatic infections increased from 70.5% in HW receiving the booster dose since < 64 days to 86.2% when time elapsed was > 130 days. Conclusions: The risk of BI after booster is significantly reduced by previous infection, heterologous vaccination, and older ages. Immunosuppression is relevant for increased BI incidence. Time elapsed from booster affects BI severity, confirming the public health usefulness of booster. Further research should focus on BI trend after 4th dose and its relationship with time variables across the epidemics.BackgroundSARS-CoV-2 breakthrough infections (BI) after vaccine booster dose are a relevant public health issue.MethodsMulticentric longitudinal cohort study within the ORCHESTRA project, involving 63,516 health workers (HW) from 14 European settings. The study investigated the cumulative incidence of SARS-CoV-2 BI after booster dose and its correlation with age, sex, job title, previous infection, and time since third dose.Results13,093 (20.6%) BI were observed. The cumulative incidence of BI was higher in women and in HW aged < 50 years, but nearly halved after 60 years. Nurses experienced the highest BI incidence, and administrative staff experienced the lowest. The BI incidence was higher in immunosuppressed HW (28.6%) vs others (24.9%). When controlling for gender, age, job title and infection before booster, heterologous vaccination reduced BI incidence with respect to the BNT162b2 mRNA vaccine [Odds Ratio (OR) 0.69, 95% CI 0.63-0.76]. Previous infection protected against asymptomatic infection [Relative Risk Ratio (RRR) of recent infection vs no infection 0.53, 95% CI 0.23-1.20] and even more against symptomatic infections [RRR 0.11, 95% CI 0.05-0.25]. Symptomatic infections increased from 70.5% in HW receiving the booster dose since < 64 days to 86.2% when time elapsed was > 130 days.ConclusionsThe risk of BI after booster is significantly reduced by previous infection, heterologous vaccination, and older ages. Immunosuppression is relevant for increased BI incidence. Time elapsed from booster affects BI severity, confirming the public health usefulness of booster. Further research should focus on BI trend after 4th dose and its relationship with time variables across the epidemics

SARS-CoV-2 Breakthrough Infections: Incidence and Risk Factors in a Large European Multicentric Cohort of Health Workers

The research aimed to investigate the incidence of SARS-CoV-2 breakthrough infections and their determinants in a large European cohort of more than 60,000 health workers

La modulazione dei canali transient receptor potential v1 e a1 con prostaglandina-e2e bradichinina è associata adaumento della risposta tussigena alla capsaicina ed a variazionidella regolazioneautonomica del ritmo cardiaco in soggetti sani

BACKGROUND: Vi sono evidenze in modelli animali che l’inalazione di particolato fine (PM), attivi i recettori polmonari TRPV1 e TRPA1 e attraverso una modulazione del sistema nervoso centrale possa influenzare la regolazione autonomica dell'attività cardiaca. Questa ipotetica via neurogena, potrebbe essere responsabile degli effetti cardiovascolari avversi osservati in soggetti suscettibili dopo esposizioni acute a PM. OBIETTIVI: Verificare che l'attività di TRPV1 e TRPA1 può essere modulata in vivo dall’inalazione di prostaglandina-E2 (PGE2) e bradichinina (BK), e che i cambiamenti nell'attività dei canali TRP interferiscano con la regolazione autonomica del ritmo cardiaco nell’uomo. In un gruppo di volontari sani abbiamo valutato: 1. la risposta tussigena alla capsaicina (CPS) ed alla cinnamaldeide (CMA), agonisti esogeni rispettivamente dei canali TRPV1 e TRPA1, somministrati per via inalatoria prima e dopo l'inalazione di PGE2 e BK, agonisti endogeni in grado di attivare in vitro i canali TRP; 2. la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) al momento della modulazione dei canali TRP con PGE2 e BK. È stato inoltre verificato: 3. il meccanismo molecolare della modulazione del canale TRPV1 in vitro su cellule HeLa trasfettate con la forma wild-type del TRPV1; 4. se la presenza di polimorfismi funzionali (SNPs) di TRPV1 spieghi la variabilità della risposta tussigena alla CPS e se modifichi la risposta tussigena alla modulazione dei canali TRP con PGE2 e BK. MATERIALI E METODI: 1. Sono stati reclutati 20 volontari sani, 17 dei quali hanno effettuato l’inalazione di PGE2 e BK o diluente, in modo randomizzato e in doppio cieco. Subito dopo, ogni soggetto è stato sottoposto al test di stimolazione specifica del recettore TRPV1 con CPS e TRPA1 con CMA. 2. In 12 dei volontari sani arruolati è stata misurata la HRV tramite la registrazione dell’elettrocardiogramma (ECG), avvenuta dopo l’inalazione di diluente, PGE2 e BK. Abbiamo analizzato tre variabili delle componenti spettrali nel dominio della frequenza che rappresentano indici di modulazione simpatica, vagale e del bilancio simpatico-vagale. 3. Abbiamo monitorato la funzionalità del canale TRPV1 misurando la concentrazione di [Ca2+] nelle cellule HeLa dopo trattamento con CPS e CMA. Abbiamo trasfettato le cellule HeLa con il canale umano TRPV1 per misurarne la funzionalità, dopo il pre-trattamento con dosi crescenti di PGE2, BK o particolato di scarico diesel (DEP) e successiva stimolazione con CPS. 4. Tutti i volontari sono stati caratterizzati per la risposta tussigena alla CPS. Abbiamo analizzato il DNA di ciascuno per caratterizzare sei SNPs di TRPV1. RISULTATI: 1. L'inalazione di PGE2 e BK ha determinato un aumento significativo della risposta tussigena indotta dalla CPS, indicando un aumento di sensibilità del TRPV1. La modulazione del TRPA1 ha mostrato cambiamenti inconsistenti della risposta tussigena indotta dalla CMA. 2. L'inalazione di PGE2 e BK ha modificato significativamente l’HRV comportando uno sbilanciamento della regolazione autonomica del ritmo cardiaco a favore del sistema simpatico rispetto al vagale. 3. Il pretrattamento con PGE2 o BK delle cellule HeLa che esprimono il TRPV1, non ha modificato le risposte cellulari indotte da CPS, dimostrando come nel nostro modello sperimentale, questi due mediatori non sensibilizzino direttamente il canale TRPV1. Il trattamento con il DEP ha aumentato significativamente le risposte cellulari mediate da CPS, indicando che TRPV1 è direttamente sensibilizzato dal particolato. 4. La variabilità della risposta tussigena alla CPS tra soggetti sani è spiegata da molteplici SNPs del canale TRPV1. Il contributo maggiore alla sensibilità in termini di risposta tussigena alla CPS in vivo è dovuto alla presenza di quattro SNPs combinati: I315M; I585V; T469I; P91S. Questi dati supportano l’ipotesi che l’inalazione di PM, interferendo con la funzione dei TRP, induca effetti cardiovascolari acuti in soggetti suscettibili

Meccanismi tossicologici dell\u2019inalazione di polveri: effetti acuti e cronici.

RELAZIONE DI FINE ANNO DOTTORATO DI RICERCA, ANNO

LA MODULAZIONE DEI CANALI TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL V1 E A1 CON PROSTAGLANDINA-E2 E BRADICHININA \uc8 ASSOCIATA AD AUMENTO DELLA RISPOSTA TUSSIGENA ALLA CAPSAICINA ED A VARIAZIONI DELLA REGOLAZIONE AUTONOMICA DEL RITMO CARDIACO IN SOGGETTI SANI

BACKGROUND: Vi sono evidenze in modelli animali che l\u2019inalazione di particolato fine (PM), attivi i recettori polmonari TRPV1 e TRPA1 e attraverso una modulazione del sistema nervoso centrale possa influenzare la regolazione autonomica dell'attivit\ue0 cardiaca. Questa ipotetica via neurogena, potrebbe essere responsabile degli effetti cardiovascolari avversi osservati in soggetti suscettibili dopo esposizioni acute a PM. OBIETTIVI: Verificare che l'attivit\ue0 di TRPV1 e TRPA1 pu\uf2 essere modulata in vivo dall\u2019inalazione di prostaglandina-E2 (PGE2) e bradichinina (BK), e che i cambiamenti nell'attivit\ue0 dei canali TRP interferiscano con la regolazione autonomica del ritmo cardiaco nell\u2019uomo. In un gruppo di volontari sani abbiamo valutato: 1. la risposta tussigena alla capsaicina (CPS) ed alla cinnamaldeide (CMA), agonisti esogeni rispettivamente dei canali TRPV1 e TRPA1, somministrati per via inalatoria prima e dopo l'inalazione di PGE2 e BK, agonisti endogeni in grado di attivare in vitro i canali TRP; 2. la variabilit\ue0 della frequenza cardiaca (HRV) al momento della modulazione dei canali TRP con PGE2 e BK. \uc8 stato inoltre verificato: 3. il meccanismo molecolare della modulazione del canale TRPV1 in vitro su cellule HeLa trasfettate con la forma wild-type del TRPV1; 4. se la presenza di polimorfismi funzionali (SNPs) di TRPV1 spieghi la variabilit\ue0 della risposta tussigena alla CPS e se modifichi la risposta tussigena alla modulazione dei canali TRP con PGE2 e BK. MATERIALI E METODI: 1. Sono stati reclutati 20 volontari sani, 17 dei quali hanno effettuato l\u2019inalazione di PGE2 e BK o diluente, in modo randomizzato e in doppio cieco. Subito dopo, ogni soggetto \ue8 stato sottoposto al test di stimolazione specifica del recettore TRPV1 con CPS e TRPA1 con CMA. 2. In 12 dei volontari sani arruolati \ue8 stata misurata la HRV tramite la registrazione dell\u2019elettrocardiogramma (ECG), avvenuta dopo l\u2019inalazione di diluente, PGE2 e BK. Abbiamo analizzato tre variabili delle componenti spettrali nel dominio della frequenza che rappresentano indici di modulazione simpatica, vagale e del bilancio simpatico-vagale. 3. Abbiamo monitorato la funzionalit\ue0 del canale TRPV1 misurando la concentrazione di [Ca2+] nelle cellule HeLa dopo trattamento con CPS e CMA. Abbiamo trasfettato le cellule HeLa con il canale umano TRPV1 per misurarne la funzionalit\ue0, dopo il pre-trattamento con dosi crescenti di PGE2, BK o particolato di scarico diesel (DEP) e successiva stimolazione con CPS. 4. Tutti i volontari sono stati caratterizzati per la risposta tussigena alla CPS. Abbiamo analizzato il DNA di ciascuno per caratterizzare sei SNPs di TRPV1. RISULTATI: 1. L'inalazione di PGE2 e BK ha determinato un aumento significativo della risposta tussigena indotta dalla CPS, indicando un aumento di sensibilit\ue0 del TRPV1. La modulazione del TRPA1 ha mostrato cambiamenti inconsistenti della risposta tussigena indotta dalla CMA. 2. L'inalazione di PGE2 e BK ha modificato significativamente l\u2019HRV comportando uno sbilanciamento della regolazione autonomica del ritmo cardiaco a favore del sistema simpatico rispetto al vagale. 3. Il pretrattamento con PGE2 o BK delle cellule HeLa che esprimono il TRPV1, non ha modificato le risposte cellulari indotte da CPS, dimostrando come nel nostro modello sperimentale, questi due mediatori non sensibilizzino direttamente il canale TRPV1. Il trattamento con il DEP ha aumentato significativamente le risposte cellulari mediate da CPS, indicando che TRPV1 \ue8 direttamente sensibilizzato dal particolato. 4. La variabilit\ue0 della risposta tussigena alla CPS tra soggetti sani \ue8 spiegata da molteplici SNPs del canale TRPV1. Il contributo maggiore alla sensibilit\ue0 in termini di risposta tussigena alla CPS in vivo \ue8 dovuto alla presenza di quattro SNPs combinati: I315M; I585V; T469I; P91S. Questi dati supportano l\u2019ipotesi che l\u2019inalazione di PM, interferendo con la funzione dei TRP, induca effetti cardiovascolari acuti in soggetti suscettibili

DNA methylation-based age prediction and telomere length reveal an accelerated aging in induced sputum cells compared to blood leukocytes: a pilot study in COPD patients.

none5noAging is the predominant risk factor for most degenerative diseases, including chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This process is however very heterogeneous. Defining the biological aging of individual tissues may contribute to better assess this risky process. In this study, we examined the biological age of induced sputum (IS) cells, and peripheral blood leukocytes in the same subject, and compared these to assess whether biological aging of blood leukocytes mirrors that of IS cells. Biological aging was assessed in 18 COPD patients (72.4 ± 7.7 years; 50% males). We explored mitotic and non-mitotic aging pathways, using telomere length (TL) and DNA methylation-based age prediction (DNAmAge) and age acceleration (AgeAcc) (i.e., difference between DNAmAge and chronological age). Data on demographics, life style and occupational exposure, lung function, and clinical and blood parameters were collected. DNAmAge (67.4 ± 5.80 vs. 61.6 ± 5.40 years; p = 0.0003), AgeAcc (-4.5 ± 5.02 vs. -10.8 ± 3.50 years; p = 0.0003), and TL attrition (1.05 ± 0.35 vs. 1.48 ± 0.21 T/S; p = 0.0341) are higher in IS cells than in blood leukocytes in the same patients. Blood leukocytes DNAmAge (r = 0.927245; p = 0.0026) and AgeAcc (r = 0.916445; p = 0.0037), but not TL, highly correlate with that of IS cells. Multiple regression analysis shows that both blood leukocytes DNAmAge and AgeAcc decrease (i.e., younger) in patients with FEV1% enhancement (p = 0.0254 and p = 0.0296) and combined inhaled corticosteroid (ICS) therapy (p = 0.0494 and p = 0.0553). In conclusion, new findings from our work reveal a differential aging in the context of COPD, by a direct quantitative comparison of cell aging in the airway with that in the more accessible peripheral blood leukocytes, providing additional knowledge which could offer a potential translation into the disease management.noneManuela Campisi, Filippo Liviero, Piero Maestrelli, Gabriella Guarnieri, Sofia PavanelloCampisi, Manuela; Liviero, Filippo; Maestrelli, Piero; Guarnieri, Gabriella; Pavanello, Sofi

A rejuvenation effect of the antifibrotic therapy correlates with lung function improvement in IPF patients

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an irreversible and fatal lung disease destined to increase as a sequel of the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2. Several studies implicate telomere shortening as hallmark in the pathomechanism of IPF. Our understanding of disease pathogenesis remains, however, incomplete, which hampers also the development of more effective drugs. Aims of this study are: 1) to analyze telomere length in blood leukocytes (LTL) in well phenotypically characterized IPF patients at diagnosis, before treatment with antifibrotic drugs, Pirfenidone and Nintedanib (T0); 2) to investigate in follow up (T1) a possible change in the rate of LTL by combining data on clinic, hematochemical tests, respiratory function and occupational exposure. We examined a group of 24 IPF patients that underwent to a therapy follow up (T1) (mean±SD 297±124 days). We observed an increase in LTL at T1 compared to LTL at T0 (mean±SD LTL (T/S), T1 vs T0, 1.29 ± 0.26 vs 1.19 ± 0.27; p=0.051). Multiple linear regression analysis reveals that the LTL increase, at T1, is significantly related to the time of treatment (p=0.002), LTL at T0 (p<0.0001) and to a slowing in lung function decline (FVC%pred) (p=0.054). The other variables considered including occupational exposure, pack-years, occupational risk factor, gender and body mass index are not significantly related. Our research would indicate a rejuvenation effect of the antifibrotic therapy by measuring the LTL that correlates with lung function improvement. This suggests that targeting fundamental mechanisms of cellular aging has the potential to interfere with the severity of the disease