Endoplasmic Reticulum Stress signalling - from basic mechanisms to clinical applications

The endoplasmic reticulum (ER) is a membranous intracellular organelle and the first compartment of the secretory pathway. As such, the ER contributes to the production and folding of approximately one-third of cellular proteins, and is thus inextricably linked to the maintenance of cellular homeostasis and the fine balance between health and disease. Specific ER stress signalling pathways, collectively known as the unfolded protein response (UPR), are required for maintaining ER homeostasis. The UPR is triggered when ER protein folding capacity is overwhelmed by cellular demand and the UPR initially aims to restore ER homeostasis and normal cellular functions. However, if this fails, then the UPR triggers cell death. In this review, we provide a UPR signalling-centric view of ER functions, from the ER's discovery to the latest advancements in the understanding of ER and UPR biology. Our review provides a synthesis of intracellular ER signalling revolving around proteostasis and the UPR, its impact on other organelles and cellular behaviour, its multifaceted and dynamic response to stress and its role in physiology, before finally exploring the potential exploitation of this knowledge to tackle unresolved biological questions and address unmet biomedical needs. Thus, we provide an integrated and global view of existing literature on ER signalling pathways and their use for therapeutic purposes

IDENTIFICAZIONE DEI DETERMINANTI PRECOCI DI MORBIDITÀ NEONATALE NEI GEMELLI DI PESO DISCORDANTE

Le gravidanze gemellari sono diventate sempre più frequenti in seguito alla diffusione della fecondazione assistita. Diversi studi hanno dimostrato come le gravidanze gravate da discordanza di peso siano a maggior rischio, e come il gemello di peso maggiore, maschio, sia a più elevato rischio di sviluppare una sindrome da distress respiratorio (RDS). Abbiamo valutato l’influenza del peso alla nascita (essere il gemello di peso maggiore vs quello di peso minore nella coppia), del sesso (anche quello del co-gemello) e della corionicità (gemelli monocoriali vs bicoriali) sulla morbidità neonatale grave. L’obiettivo del nostro studio è stato quello di identificare predittori precoci di outcome neonatale nelle gravidanze gravate da discordanza di peso e di determinare quale tra le variabili sopra citate giochi il ruolo più significativo nell’influenzare la prognosi. In letteratura, a nostra conoscenza, non esistono studi che valutino contemporaneamente l’impatto di questi tre fattori di rischio. Sono state incluse nel nostro studio retrospettivo tutte le gravidanze gemellari consecutive espletate nel nostro centro da gennaio 2007 a gennaio 2014 inclusi (n=130 coppie di gemelli), che siano risultate nel parto di due neonati con discordanza di peso ≥15%. Sono state escluse le gravidanze multi-gemellari. Le misure di outcome analizzate sono state: 1) RDS (definita come insufficienza respiratoria tale da richiedere un supporto ventilatorio nelle prime 24 h di vita, incluso nCPAP e supplementazione di ossigeno, in associazione ai tipici reperti radiografici); 2) lesioni del sistema nervoso sentrale (SNC), diagnosticate sulla base delle ecografie transfontanellari seriate che vengono eseguite in tutti i nati pretermine: a. L’emorragia intraventricolare (IVH) è stata stadiata secondo la classificazione di Papile; b. La leucomalacia periventricolare (PVL) è stata stadiata secondo la classificazione di De Vries; 3) enterocolite necrotizzante (NEC) (definita in base ai criteri di Bell; 4) sepsi neonatale (diagnosticata in neonati con segni clinici ed emocolture positive); 5) persistenza della pervietà del dotto di Botallo (PDA) emodinamicamente significativa 6) retinopatia del pretermine (ROP); 7) anemia; 8) ipocalcemia; 9) ipogammaglobulinemia; 10) ittero. L’occorrenza di malformazioni è stata considerata come un possibile fattore aggiuntivo influenzante l’outcome. Non abbiamo riscontrato alcun tipo di differenza in termini di morbidità neonatale in relazione all’essere il gemello di peso maggiore o minore nella coppia, in particolar modo per quando riguarda la RDS (47% vs 41% rispettivamente, p=0,4) Solo le malformazioni hanno mostrato una prevalenza correlata al sesso: le malformazioni genito-urinarie sono state più frequenti nei maschi rispetto alle femmine (11% vs 1% rispettivamente, p < 0,001), nonché nei neonati da madre diabetica ( p = 0,008), i quali tuttavia non erano più numerosi tra i maschi rispetto alle femmine (7,4% vs 11,3% rispettivamente). Paragonando tra loro i neonati maschi di peso maggiore in relazione al sesso del co-gemello, abbiamo riscontrato un maggior rischio di lesioni gravi del SNC (7,5% vs 0% p<0.0424) e apnee (15% vs 0%, p< 0.0149) in quelli appartenenti ad una coppia di sesso concordante, rispetto a quelli aventi una gemella femmina. Per quanto riguarda invece i neonati maschi di peso minore, la PDA è stata più frequente in coloro che avevano una gemella femmina (p< 0,03). L’outcome delle neonate femmine di peso maggiore non è risultato influenzato dal sesso del co-gemello per nessuno dei parametri analizzati, mentre le femmine di peso minore appartenenti ad una coppia di sesso concordante hanno mostrato una maggiore incidenza di RDS rispetto alle neonate con un fratello maschio (OR 2,8, p<0,03). In questo stesso gruppo, inoltre, le apnee si sono manifestate più frequentemente (20,6%& vs. 0%, p<0.004). Infine, i gemelli monocoriali hanno avuto un’incidenza significativamente maggiore di RDS (60% vs 40% nei bicoriali, p = 0,007) e lesioni SNC (60% vs 40% nei bicoriali, p < 0,03). L’analisi multivariata ha evidenziato come la corionicità sia il fattore più influente nel determinismo del rischio di RDS e lesioni del SNC, rispetto agli altri fattori di rischio considerati (in particolar modo il sesso del co-gemello). In conclusione, il nostro studio conferma la maggiore morbidità neonatale nelle coppie di sesso concordante già riportata in letteratura, verosimilmente legata alla presenza in questa categoria dei gemelli monocoriali. Sulla base dei nostri risultati ipotizziamo che la corionicità sia il fattore di rischio maggiormente incidente sulle complicanze neonatali nelle gravidanze complicate da discordanza di peso. La specifica tipologia di queste complicanze, tuttavia, appare modulata dagli altri fattori di rischio, in particolar modo peso e sesso del-co-gemello. Ulteriori indagini sono necessarie per validare questi dati preliminari e approfondire l’influenza di questi fattori di rischio sull’outcome nel lungo termine

Evaluation of Lagrangian time scales and turbulent diffusivities by GPS equipped drifters

In this paper absolute dispersion of GPS-equipped drifters of the MREA14 campaign in the Mar Grande Basin of Taranto was investigated. Velocity variance and integral time scale were computed. Different procedures to infer the mean velocity from drifter data were examined. A comparison within experimental and theoretical values of the displacement variance is introduced pointing out limits and requirements of numerical dispersion models. Estimates of horizontal diffusivities are obtained and presente

Modellazione su scala di laboratorio della circolazione dell'aria e della dispersione di inquinanti in ambienti confinati

La pandemia di COVID-19 ha ampliato in modo drastico l’interesse della comunità scientifica riguardo le modalità con le quali le sostanze inquinanti diffondono negli ambienti confinati (e.g., abitazioni civili, ospedali, luoghi di lavoro e di svago). Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni nel campo della meccanica dei fluidi urbana e nei flussi d’aria indoor, una modellazione affidabile della qualità dell'aria negli ambienti confinati è ancora lontana dall'essere ottenuta. La causa di ciò va ricercata, da un lato, nelle oggettive difficoltà incontrate nella determinazione delle sorgenti di inquinanti indoor, come ad esempio quella legata alla scarsa conoscenza del diametro e della velocità delle particelle emesse dagli esseri umani durante le diverse attività respiratorie (e.g., Rosti et al., 2020), dall’altro nella complessità nel modellare le modalità con le quali tali particelle si disperdono a causa della natura multifase della “nuvola” di emissione (e.g., De Padova &amp; Mossa, 2021). Un ulteriore difficoltà è associata alla complessa natura del flusso d’aria all’interno degli ambienti confinati, causata dall’ampia varietà di condizioni al contorno −ventilazione naturale, ventilazione forzata, gradienti termici, presenza delle persone, ecc. Nell’ambito di questa problematica ha preso vita il progetto VIEPI (Integrated Evaluation of Indoor Particulate Exposure; Pelliccioni et al., 2020), che ha tra i suoi obiettivi la valutazione della qualità dell'aria indoor. Durante il progetto sono state condotte campagne di misura di velocità dell’aria e concentrazione di inquinanti sia in laboratori di ricerca sia in aule universitarie situate in siti urbani e non urbani nell'area metropolitana di Roma. Nel corso del progetto è stata presa in esame l’aula Valerio Giacomini, posta al piano terra dell’edificio di Botanica e Genetica del Dipartimento di Biologia Ambientale dell’Università di Roma “La Sapienza”, sita nella città universitaria. Tale aula è frequentata da un elevato numero di studenti e presenta forma e dimensioni idonee per uno studio approfondito della circolazione dell’aria al suo interno e degli scambi indoor-outdoor di massa ed energia. Le misure su campo hanno riguardato, tra le altre cose, l’acquisizione della temperatura e della velocità dell’aria in vari punti dell’aula utili alla descrizione del campo fluidodinamico. Tali dati sono utilizzabili altresì come input per modellazioni di laboratorio, simulazioni numeriche e relativi test di validazione. In questo lavoro saranno mostrati alcuni risultati preliminari ottenuti con i dati acquisiti durante la prima campagna di misura del VIEPI e definite le condizioni al contorno utili per la modellazione in scala di laboratorio del flusso dell’aria e della concentrazione di traccianti passivi all’interno dell’aula. Dette modellazioni saranno condotte mediante tecniche di misura non intrusive basate sull’analisi di immagine

Interferometric laser imaging for respiratory droplets sizing

Due to its importance in airborne disease transmission, especially because of the COVID-19 pandemic, much attention has recently been devoted by the scientific community to the analysis of dispersion of particle-laden air clouds ejected by humans during different respiratory activities. In spite of that, a lack of knowledge is still present particularly with regard to the velocity of the emitted particles, which could differ considerably from that of the air phase. The velocity of the particles is also expected to vary with their size. In this work, simultaneous measurements of size and velocity of particles emitted by humans while speaking have been performed by means of Interferometric Laser Imaging Droplet Sizing (ILIDS). This technique allowed us to detect emitted particles with size down to 2 µm as well as to quantify all three components of the velocity vector and&nbsp;the particle concentration. The outcomes of this work may be used as boundary conditions for numerical simulations of infected respiratory cloud transmission. Graphical abstract: [Figure not available: see fulltext.

Identification of a Candidate Gene Set Signature for the Risk of Progression in IgM MGUS to Smoldering/Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia (WM) by a Comparative Transcriptome Analysis of B Cells and Plasma Cells

Waldenström Macroglobulinemia (WM) is a B-cell lymphoma characterized by the precursor condition IgM monoclonal gammopathies of undetermined significance (IgM MGUS). We performed a gene expression profiling study to compare the transcriptome signatures of bone marrow (BM) B-cells and plasma cells of 36 WM patients, 13 IgM MGUS cases, and 7 healthy subjects used as controls (CTRLs) by Affymetrix microarray. We determined 2038 differentially expressed genes (DEGs) in CD19+ cells and 29 DEGs genes in CD138+ cells, respectively. The DEGs identified in B-cells were associated with KEGG pathways, mainly involved in hematopoietic cell lineage antigens, cell adhesion/focal adhesion/transmembrane proteins, adherens junctions, Wnt-signaling pathway, BCR-signaling pathway, calcium signaling pathway, complement/coagulation cascade, platelet activation, cytokine-cytokine receptor interactions, and signaling pathways responsible for cell cycle, apoptosis, proliferation and survival. In conclusion, we showed the deregulation of groups of genes belonging to KEGG pathways in the comparison among WM vs. IgM MGUS vs. CTRLs in B-cells. Interestingly, a small set of genes in B-cells displayed a common transcriptome expression profile between WM and IgM MGUS compared to CTRLs, suggesting its possible role in the risk of transformation of IgM MGUS to WM

Update on medical treatment of small intestinal neuroendocrine tumors

Introduction: Small intestinal (SI) neuroendocrine tumors (NETs) are relatively rare tumors. Due to the lack of symptom or specific symptoms, SI-NETs are often diagnosed at an advanced stage, making therapy challenging. The management of patients with advanced stage SI-NETS requires a multidisciplinary approach that combines surgical and medical treatment including novel targeted molecular therapies. Areas covered: This article summarizes current strategies for the medical treatment of SI-NETS. Expert commentary: The treatment plan of advanced-stage SI-NETs should be tailored in a case-by-case manner with the adoption of a multidisciplinary approach that combines different treatment options, including biological targeted therapies. In particular, we believe that the identification of the optimal treatment sequence(s), correct treatment timing and the selection of patients eligible to different treatments need specific investigation in controlled clinical trials