A HISS mechanizmus farmakológiai modulációjának vizsgálata = Investigation on pharmacological exploitation of HISS mechanism

1. Kimutattuk, hogy a plexus hepaticus anterior capsaicin-érzékeny rostjai szerepet játszanak az inzulin érzékenység szabályozásában. 2. A nitroglicerinnel létrehozott haemodinamikai nitrát tolerancia kifejlődésével párhuzamosan inzulin rezisztencia is kialakul. 3. Nitrát készítményt rövid ideig alkalmazva (6 óra) inzulin érzékenység növekedés jön létre. 4. A glibenclamide hosszan tartó adagolás mellett sem hoz létre inzulin rezisztenciát, sőt javítja az inzulin érzékenységet Goto-Kakizaki patkányokon. 5. A hiperinzulinémia önmagában is proarrythmiás hatással rendelkezik egészséges nyulakon. 6. A kilenc napon keresztül napi 3 mg/kg i.p. dózisban adott cisplatin szenzoros neuropátiát hozott létre és csökkentette az inzulin érzékenységet. 7. Normál állatokon a CGRP8-37 szignifikáns inzulin érzékenység növekedést eredményezett, míg a cisplatinnal kezelt állatokon a változás nem volt szignifikáns. 8. Cisplatinnal kezelt állatokon sem a plexus hepaticus anterior regionális capsaicin kezelése, sem a szisztémás capsaicin kezelés nem változtatta meg az állatok inzulin érzékenységét. 9. A szív izomzata 4-szer nagyobb mértékben veszi fel a glukózt, mint a harántcsíkolt gastrocnemius izomzat. Cisplatin kezelés mindkét területen szignifikáns glükóz felvétel csökkenést eredményezett. 10. L-NAME 10 mg/kg dózisban intraportálisan adva szignifikánsan csökkent a glükóz felvétel mértéke cisplatin kezelést követően mind a szívizom, mind a vázizom esetében. | 1. The capsaicin-sensitive fibers of anterior hepatic plexus are playing role in the regulation of insulin sensitivity. 2. Insulin resistance developed parallel with the hemodynamic nitrate tolerance induced by nitroglycerin administration. 3. Nitrates applied for short term (6 hours) produced an improvement in insulin sensitivity. 4. Even the prolonged administration of glibenclamide was not able to develop insulin resistance, but induced improvement in insulin sensitivity in Goto-Kakizaki rats. 5. Hyperinsulinaemia in its own was able to produce proarrhythmic effects in healthy rabbits. 6. Cisplatin administered over 9 days in the dose of 3 mg/kg i.p. evoked development of sensory neuropathy and a decrease in insulin sensitivity. 7. CGRP8-37 induced significant increase in insulin sensitivity in normal animals, while no significant change was observed in cisplatin-treated animals. 8. Neither the regional capsaicin treatment of anterior hepatic plexus, nor the systemic capsaicin treatment resulted in any change in the insulin sensitivity in cisplatin-treated animals. 9. Glucose uptake was more than four times higher in cardiac muscle than in gastrocnemius muscle. Cisplatin treatment produced a significant decrease in glucose uptake in both sites. 10. The effect of intraportally administered L-NAME in the dose of 10 mg/kg on the glucose uptake was significantly reduced after cisplatin treatment in cardiac and in skeletal muscle as well

A genetikai diabeteskockázat hatása a csontanyagcsere–energia-háztartás kapcsolatokra

Absztrakt Bevezetés: A 2-es típusú cukorbetegség fokozott csonttörési kockázattal jár, hiányzik a cukoranyagcsere és a csontátépülés közötti kapcsolat. Nem ismert, hogy ez a romló anyagcserehelyzet miatt alakul ki vagy a diabetes genetikai kockázatának része. Célkitűzés: A szerzők 2-es típusú cukorbetegekben e kapcsolat hiányának hátterét kívánták tisztázni. Módszer: A cukorterhelések és hyperinsulinaemiás-normoglykaemiás klemp alapján 18 egészséges, de a 2-es típusú cukorbetegség genetikai kockázatát hordozó nőt (családban elsőfokú 2-es típusú cukorbeteg rokon) hasonlítottak 26 negatív családi anamnézisű egészséges nőhöz. Eredmények: Az egésztest-cukorfelhasználás és a csont metabolikus egységei közötti kapcsolat a diabetes genetikai kockázatát hordozó nőkben hiányzott, amint a manifeszt cukorbetegekben is. A kockázati csoportban csökkent a nagy molekulájú, kis denzitású és nőtt a kis molekulájú, magas denzitású LDL-molekulák mennyisége, ami gyulladásos citokinszaporulattal és a csontbontás túlsúlyával társult. Következtetések: Az eredmények alapján a kapcsolat hiánya nem a romló inzulinérzékenység és romló anyagcserehelyzet következménye, hanem a genetikai kockázat egyik jellegzetessége. A glükózintolerancia és az inzulinrezisztencia kialakulását megelőző lipideltérés oka nem ismert. Orv. Hetil., 2015, 156(25), 1007–1013

The HSP co-inducer BGP-15 can prevent the metabolic side effects of the atypical antipsychotics. Cell Stress & Chaperones 17:517e521

Abstract Weight gain and dysfunction of glucose and lipid metabolism are well-known side effects of atypical antipsychotic drugs (AAPD). Here, we address the question whether a heat-shock protein (HSP) co-inducer, insulin sensitizer drug candidate, BGP-15, can prevent AAPD-induced glucose, lipid, and weight changes. We also examined how an AAPD alters HSP expression and whether BGP-15 alters that expression. Four different experiments are reported on the AAPD BGP-15 interventions in a human trial of healthy men, a rodent animal model, and an in vitro adipocyte cell culture system. Olanzapine caused rapid insulin resistance in healthy volunteers and was associated with decreased level of HSP72 in peripheral mononuclear blood cells. Both changes were restored by the administration of BGP-15. In Wistar rats, weight gain and insulin resistance induced by clozapine were abolished by BGP-15. In 3T3L1 adipocytes, clozapine increased intracellular fat accumulation, and BGP-15 inhibited this process. Taken together, our results indicate that BGP-15 inhibits multiple metabolic side effects of atypical antipsychotics, and this effect is likely to be related to its HSP co-inducing ability

Anyagcsere-eltérések a 2-es típusú cukorbetegek egészséges, első fokú férfi rokonaiban | Metabolic alteration in healthy men with first degree type 2 diabetic relatives

Bevezetés: A genetikai hátterű 2-es típusú cukorbetegség előállapotának a felismerése azért óriási jelentőségű, mert a praediabetes az utolsó pillanat, amikor még életmód-változtatással és esetenként kiegészítő gyógyszeres kezeléssel a betegség manifesztációja megelőzhető. Cukorbetegek első fokú rokonai jelentik a leginkább veszélyeztetett csoportot, ezért olyan szűrővizsgálatokra van szükség, amelyek a kockázatot még időben felfedik. Célok: A szerzők diagnosztikus értékű anyagcsere-különbséget kerestek normális szénhidrát-toleranciájú férfiak között, aszerint, hogy volt-e első fokú cukorbeteg rokonuk vagy nem volt. Módszer: A vizsgálatot 73 férfinél végezték, akik közül 21-nek volt első fokú cukorbeteg rokona. Eredmények: A klemp módszerrel mért glükózfelhasználás, a glükóztolerancia-vizsgálatok a két csoportot nem különítették el, de a cukorterhelés során a cukorbeteg rokonokkal rendelkező egyénekben a szabadzsírsav-szint nem volt szupprimálható, a testtömeg és a test zsírtartalma magasabb volt, akárcsak a leptin-IL-6 vérszint, míg az adiponektinszint alacsonyabb, a szabad zsírsav/adiponektin arány pedig jelentősen magasabb. Már ilyenkor is atherogen típusú volt a lipidkép, alacsonyabb a HDL-koleszterin és a nagy molekulájú, kis denzitású LDL-frakciók vérszintje. Következtetések: Egészséges, de első fokú, 2-es típusú diabéteszes rokonokkal rendelkező férfiakban a kialakuló inzulinrezisztenciát és glükózintoleranciát megelőzi a zsírsavanyagcsere zavara. Az észlelt szabad zsírsav/adiponektin arány eltérésének mérése vagy az orális, illetve iv. cukorterhelés első és utolsó időpontjában megmért szabadzsírsav-szint férfiak esetében lehetőséget nyújt egyszerű, informatív és olcsó szűrővizsgálati módszer kialakítására. Orv. Hetil., 2013, 154, 178–186. | Introduction: The recognition of prediabetic patients with the genetic risk of type 2 diabetes is very important as prediabetes is the last stage when manifestation of diabetes could be prevented by life style modification or drug intervention. This suggests the need for diagnostic processes to trace the risk of patients in time. Aims: The authors looked for metabolic differences between age and BMI in adjusted healthy men with or without first degree type 2 diabetic relatives. Methods: The study included 73 healthy men (21 with and 52 without) first-degree relatives with type 2 diabetes. Results: Total body and muscle tissue glucose utilization, glucose tolerance did not differ between the two groups, but free fatty acid levels were not suppressed by glucose load in subjects with diabetic relatives. In addition the body fat content, leptin and IL-6 levels were higher, while adiponectin and the free fatty acid/adiponectin ratio were significantly lover in healthy men with diabetic relatives. In this group HDL cholesterol, and the large buoyant LDL fraction were lower whereas the high density LDL – small molecular lipid fraction was higher than those measured in subjects without diabetic relatives. Conclusions: These data suggest that deteriorations of insulin sensitivity and glucose tolerance is preceded by disturbances of fatty acid metabolism. The observed alteration in free fatty acid/adiponectin ratio, and/or the absence of free fatty acid suppression during glucose tolerance tests could be a screening tool for diabetes risk among men. Orv. Hetil., 2013, 154, 178–186