The Mechanisms Shaping the Repertoire of CD4(+)Foxp3(+) Regulatory T Cells

Regulatory T (Treg) cells expressing Foxp3 transcription factor control homeostasis of the immune system, antigenic responses to commensal and pathogenic microbiota, and immune responses to self and tumour antigens. The Treg cells differentiate in the thymus, along with conventional CD4+ T cells, in processes of positive and negative selection. Another class of Treg cells is generated in peripheral tissues by inducing Foxp3 expression in conventional CD4+ T cells in response to antigenic stimulation. Both thymic and peripheral generation of Treg cells depends on recognition of peptide/MHC ligands by the T-cell receptors (TCR) expressed on thymic Treg precursors or peripheral conventional CD4+ T cells. This review surveys reports describing how thymus Treg cell generation depends on the selecting peptide/MHC ligands and how this process impacts the TCR repertoire expressed by Treg cells. We also describe how Treg cells depend on sustained signalling through the TCR and how they are further regulated by Foxp3 enhancer sequences. Finally, we review the impact of microbiota-derived antigens on the maintenance and functionality of the peripheral pool of Treg cells

Altered Connexin 43 Expression Underlies Age-Dependent Decrease of Regulatory T Cell Suppressor Function in Nonobese Diabetic Mice

Type 1 diabetes is one of the most extensively studied autoimmune diseases, but the cellular and molecular mechanisms leading to T cell–mediated destruction of insulin-producing β cells are still not well understood. In this study, we show that regulatory T cells (Tregs) in NOD mice undergo age-dependent loss of suppressor functions exacerbated by the decreased ability of activated effector T cells to upregulate Foxp3 and generate Tregs in the peripheral organs. This age-dependent loss is associated with reduced intercellular communication mediated by gap junctions, which is caused by impaired upregulation and decreased expression of connexin 43. Regulatory functions can be corrected, even in T cells isolated from aged, diabetic mice, by a synergistic activity of retinoic acid, TGF-β, and IL-2, which enhance connexin 43 and Foxp3 expression in Tregs and restore the ability of conventional CD4+ T cells to upregulate Foxp3 and generate peripherally derived Tregs. Moreover, we demonstrate that suppression mediated by Tregs from diabetic mice is enhanced by a novel reagent, which facilitates gap junction aggregation. In summary, our report identifies gap junction–mediated intercellular communication as an important component of the Treg suppression mechanism compromised in NOD mice and suggests how Treg mediated immune regulation can be improved

Retinoic Acid and Its Derivatives in Skin

The retinoids are a group of compounds including vitamin A and its active metabolite all-trans-retinoic acid (ATRA). Retinoids regulate a variety of physiological functions in multiple organ systems, are essential for normal immune competence, and are involved in the regulation of cell growth and differentiation. Vitamin A derivatives have held promise in cancer treatment and ATRA is used in differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia (APL). ATRA and other retinoids have also been successfully applied in a variety of dermatological conditions such as skin cancer, psoriasis, acne, and ichthyosis. Moreover, modulation of retinoic acid receptors and retinoid X (or rexinoid) receptors function may affect dermal cells. The studies using complex genetic models with various combinations of retinoic acid receptors (RARs) and retinoid X (or rexinoid) receptors (RXRs) indicate that retinoic acid and its derivatives have therapeutic potential for a variety of serious dermatological disorders including some malignant conditions. Here, we provide a synopsis of the main advances in understanding the role of ATRA and its receptors in dermatology

Bone Morphogenic Proteins are Immunoregulatory Cytokines Controlling FOXP3+ T\u3csub\u3ereg\u3c/sub\u3e Cells

Bone morphogenic proteins (BMPs) are members of the transforming growth factor β (TGF-β) cytokine family promoting differentiation, homeostasis, and self-renewal of multiple tissues. We show that signaling through the bone morphogenic protein receptor 1α (BMPR1α) sustains expression of FOXP3 in Treg cells in peripheral lymphoid tissues. BMPR1α signaling promotes molecular circuits supporting acquisition and preservation of Treg cell phenotype and inhibiting differentiation of pro-inflammatory effector Th1/Th17 CD4+ T cell. Mechanistically, increased expression of KDM6B (JMJD3) histone demethylase, an antagonist of the polycomb repressive complex 2, underlies lineage-specific changes of T cell phenotypes associated with abrogation of BMPR1α signaling. These results reveal that BMPs are immunoregulatory cytokines mediating maturation and stability of peripheral FOXP3+ regulatory T cells (Treg cells) and controlling generation of iTreg cells. Thus, we establish that BMPs, a large cytokine family, are an essential link between stromal tissues and the adaptive immune system involved in sustaining tissue homeostasis by promoting immunological tolerance

Dormant Pathogenic CD4(+) T Cells Are Prevalent in the Peripheral Repertoire of Healthy Mice

Thymic central tolerance eliminates most immature T cells with autoreactive T cell receptors (TCR) that recognize self MHC/peptide complexes. Regardless, an unknown number of autoreactive CD4+Foxp3− T cells escape negative selection and in the periphery require continuous suppression by CD4+Foxp3+ regulatory cells (Tregs). Here, we compare immune repertoires of Treg-deficient and Treg-sufficient mice to find Tregs continuously constraining one-third of mature CD4+Foxp3− cells from converting to pathogenic effectors in healthy mice. These dormant pathogenic clones frequently express TCRs activatable by ubiquitous autoantigens presented by class II MHCs on conventional dendritic cells, including selfpeptides that select them in the thymus. Our data thus suggest that identification of most potentially autoreactive CD4+ T cells in the peripheral repertoire is critical to harness or redirect these cells for therapeutic advantage

Self and Microbiota-Derived Epitopes Induce CD4⁺ T Cell Anergy and Conversion into CD4⁺Foxp3⁺ Regulatory Cells

The physiological role of T cell anergy induction as a key mechanism supporting self-tolerance remains undefined, and natural antigens that induce anergy are largely unknown. In this report, we used TCR sequencing to show that the recruitment of CD4+CD44+Foxp3−CD73+FR4+ anergic (Tan) cells expands the CD4+Foxp3+ (Tregs) repertoire. Next, we report that blockade in peripherally-induced Tregs (pTregs) formation due to mutation in CNS1 region of Foxp3 or chronic exposure to a selecting self-peptide result in an accumulation of Tan cells. Finally, we show that microbial antigens from Akkermansia muciniphila commensal bacteria can induce anergy and drive conversion of naive CD4+CD44-Foxp3− T (Tn) cells to the Treg lineage. Overall, data presented here suggest that Tan induction helps the Treg repertoire to become optimally balanced to provide tolerance toward ubiquitous and microbiome-derived epitopes, improving host ability to avert systemic autoimmunity and intestinal inflammation

Thymus-derived regulatory T cells control tolerance to commensal microbiota

Peripheral mechanisms preventing autoimmunity and maintaining tolerance to commensal microbiota involve CD4+Foxp3+ regulatory T cells1,2 generated in the thymus (tTregs) or extrathymically by induction of naive CD4+Foxp3− T cells (iTregs). Prior studies suggested that the T cell receptor (TCR) repertoires of tTregs and iTregs are biased towards self and non-self antigens, respectively 3–6 but their relative contribution in controlling immunopathology, e.g. colitis and other untoward inflammatory responses triggered by different types of antigens, remains unresolved 7. The intestine, and especially the colon, is a particularly suitable organ to study this question, given the variety of self-, microbiota- and food-derived antigens to which Tregs and other T cell populations are exposed. Intestinal environments can enhance conversion to a regulatory lineage 8,9 and favor tolerogenic presentation of antigens to naive CD4+ T cells 10,11, suggesting that intestinal homeostasis depends on microbiota-specific iTregs 12–15. Here, to identify the origin and antigen-specificity of intestinal Tregs, we performed single cell as well as high-throughput (HT) sequencing of the TCR repertoires of CD4+Foxp3+ and CD4+Foxp3− T cells and analyzed their reactivity against specific commensal species. We show that tTregs constitute the majority of Tregs in all lymphoid and intestinal organs, including colon, where their repertoire is heavily influenced by the composition of the microbiota. Our results suggest that tTregs, and not iTregs, dominantly mediate tolerance to antigens produced by intestinal commensals

Security theory and practice: Stablisation and reconstrution of post-conlict areas in the 21st century

Wprowadzenie: Cieszymy się, że możemy skierować do Państwa rąk kolejny numer periodyku „Bezpieczeństwo.Teoria i Praktyka”, tym razem poświęcony problematyce stabilizacji i odbudowy obszarów pokonfliktowych w XXI w. Podjęty temat jest niezwykle ważny, ponieważ żyjemy w czasach nieuporządkowanego świata, w którym liczba konfliktów zbrojnych o różnej skali i charakterze oraz wynikające z nich konsekwencje wpływają destrukcyjnie na ład międzynarodowy.Umiędzynarodowienie konfliktów wewnętrznych pełni często funkcję instrumentalną w grze, której stawką jest zajęcie przez dane państwo właściwego – z punktu widzenia jego decydentów – miejsca w nowym systemie ról międzynarodowych. Przykładem tego jest wojna domowa w Syrii, którą Jerzy Zdanowski w artykule rozpoczynającym tom traktuje jako „wojnę zastępczą”. Krótko przedstawia także istotę rekonstrukcji obszarów pokonfliktowych, czym jako badacz rozwija myśli pułkownika Piotra Gąstała, wieloletniego żołnierza i dowódcy Jednostki Wojskowej GROM, który podczas swojej służby przebywał w niejednym państwie dotkniętym konfliktem zbrojnym i wojną oraz ich skutkami. W udzielonym wywiadzie odnosi się on do zagadnienia stabilizacji ze swojej perspektywy – praktyka, któremu nie raz, na terenie prowadzenia działań wojskowych, przyszło mierzyć się z tym wszystkim, co kryje się pod tym pojęciem. Należy przy tym uwzględnić, że jako żołnierz jednostki specjalnej wykonywał tam specyficzne działania. O tym, jak podchodzą do nich nie tylko praktycy, ale i badacze, pisze Piotr Orłowski, analizując znaczenie sił specjalnych jako narzędzia stabilizacji na obszarach pokonfliktowych

Bezpieczeństwo i tolerancja skojarzonego postępowania z udziałem radiochemioterapii oraz leczenia konsolidującego durwalumabem u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w III stadium zaawansowania klinicznego

Miejscowo zaawansowany (IIIA/B/C) niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) stanowi ok. 40% wszystkich przypadków NDRP. Standardem leczenia jest radiochemioterapia, preferowana jednoczasowa (cCRT), a dodatkowe korzyści przynosi leczenie konsolidujące inhibitorem PD-L1 — durwalumabem. Przedstawiono wyniki 5-letniej obserwacji w badaniu klinicznym III fazy PACIFIC, porównującym cCRT + konsolidacja durwalumabem (12 mies.) vs. placebo u chorych na NDRP w stadium III (n = 713). Odsetek OS u chorych otrzymujących durwalumab vs. placebo — odpowiednio 42,9% vs. 33,4% (HR = 0,72; 95% CI: 0,59–0,89), z medianą OS odpowiednio 47,5 vs. 29,1 mies. (p < 0,05); odsetek PFS odpowiednio 33,1% vs. 19,0% (HR = 0,55; 95% CI: 0,45–0,68), z medianą PFS odpowiednio 16,9 vs. 5,6 mies. (p < 0,05). Wszystkie działania niepożądane (AE) wystąpiły odpowiednio u 96,8% i 94,9% chorych, a ≥ 3. stopnia wg CTCAE odpowiednio u 29,9% vs. 26,1%. Najczęstsze AE (> 10%) w grupie otrzymującej durwalumab: kaszel, (popromienne) zapalenie płuc, zmęczenie, duszność, biegunka, gorączka, osłabienie apetytu, nudności, bóle stawów, świąd, wysypka, zakażenia górnych dróg oddechowych, zaparcia, niedoczynność tarczycy, ból głowy; najczęstszym AE ≥ 3. stopnia było zapalenie płuc (4,4% vs. 3,8%). Wszystkie AE o podłożu immunologicznym (irAE) wystąpiły u 24,2% vs. 8,1% chorych; najczęściej notowano zapalenie płuc (10,7% vs. 6,8%) i niedoczynność tarczycy (9,3% vs. 1,3%). Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu AE odnotowano u 15,4% vs. 9,8% chorych (głównie toksyczność płucna). Odsetek zgonów związanych z AE wyniósł odpowiednio 4,4% vs. 5,6%. Skojarzona radiochemioterapia z konsolidacją durwalumabem stanowi obecnie najskuteczniejszą metodę leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego NDRP w dobrym stanie ogólnym, a korzyści z zastosowania durwalumabu przez 12 miesięcy były długotrwałe