Attributable mortality to radon exposure in Galicia, Spain. Is it necessary to act in the face of this health problem?

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Radon is the second risk factor for lung cancer after tobacco consumption and therefore it is necessary to know the burden of disease due to its exposure. The objective of this study is to estimate radon-attributable lung cancer mortality in Galicia, a high emission area located at the Northwest Spain.</p> <p>Methods</p> <p>A prevalence-based attribution method was applied. Prevalence of tobacco use and radon exposure were obtained from a previously published study of the same area. Attributable mortality was calculated for each of six possible risk categories, based on radon exposure and smoking status. Two scenarios were used, with 37 Bq/m³and 148 Bq/m³as the respective radon exposure thresholds. As the observed mortality we used lung cancer mortality for 2001 from the Galician mortality registry.</p> <p>Results</p> <p>Mortality exclusively attributable to radon exposure ranged from 3% to 5% for both exposure thresholds, respectively. Attributable mortality to combined exposure to radon and smoking stood at around 22% for exposures above 148 Bq/m³. Applying the United States Environmental Protection Agency (EPA) action level, radon has a role in 25% of all lung cancers.</p> <p>Conclusions</p> <p>Although the estimates have been derived from a study with a relatively limited sample size, these results highlight the importance of radon exposure as a cause of lung cancer and its effect in terms of disease burden. Radon mitigation activities in the study area must therefore be enforced.</p

Intranasal Delivery of Influenza Subunit Vaccine Formulated with GEM Particles as an Adjuvant

Nasal administration of influenza vaccine has the potential to facilitate influenza control and prevention. However, when administered intranasally (i.n.), commercially available inactivated vaccines only generate systemic and mucosal immune responses if strong adjuvants are used, which are often associated with safety problems. We describe the successful use of a safe adjuvant Gram-positive enhancer matrix (GEM) particles derived from the food-grade bacterium Lactococcus lactis for i.n. vaccination with subunit influenza vaccine in mice. It is shown that simple admixing of the vaccine with the GEM particles results in a strongly enhanced immune response. Already after one booster, the i.n. delivered GEM subunit vaccine resulted in hemagglutination inhibition titers in serum at a level equal to the conventional intramuscular (i.m.) route. Moreover, i.n. immunization with GEM subunit vaccine elicited superior mucosal and Th1 skewed immune responses compared to those induced by i.m. and i.n. administered subunit vaccine alone. In conclusion, GEM particles act as a potent adjuvant for i.n. influenza immunization

A model for the evaluation of the quality of the environment with respect to radioactivity

In het modeal wordt als eis voor de kwaliteit van het milieu gesteld dat de radionuclide-concentratie in de verschillende milieucompartimenten beperkt moet blijven om het effectieve dosisequivalent voor de "reference man" die zich in dat milieu bevindt, onder een bepaald referentieniveau te houden (dit niveau is, in dit project, op 1mSv/jaar gesteld). Om de maximale nuclideconcentraties te kunnen bepalen is het noodzakelijk het verband tussen concentratie in het milieu en dosis voor de bevolking te kwantificeren. Het kwantitatief verband tussen concentratie en dosis is gelegd aan de hand van parameters (de DAL's = Derived Activity Limits) die berekend dienen te worden voor ieder milieucompartiment, iedere nuclide en ieder blootstellingspad. In dit rapport is het model beschreven en, bij wijze van voorbeeld, zijn de DAL's berekend voor het compartiment lucht (waarvoor de twee blootstellingspaden inhalatie en directe straling beschouwd werden). De haalbaarheid van toepassing van het model in de praktijk van metingen in het milieu en toetsing van doses aan de bevolking, is afhankelijk van de mogelijkheid nuclide-specifieke metingen te verrichten in alle milieucompartimenten, de hoogte van de uit de milieubesmetting voortvloeiende dosis, de variaties in de concentraties in het milieu en de daarmee gekoppelde nauwkeurigheid van de metingen.Abstract not availableDGM/S /Tijssen JF

Description of a two-mutation model of carcinogenesis with a fit procedure

Dit rapport beschrijft het computerprogramma van het twee-staps carcinogenese model TWOSTEP (versie 1.0). Het twee-staps carcinogenese model is ontwikkeld voor de tijdsafhankelijke beschrijving van dosis-effect relaties voor de inductie van tumoren in mens en dier door ioniserende straling. Uitgaande van experimentele gegevens bestaande uit de blootstellingsniveaus en de daaruit volgende incidenties worden de modelparameters afgeschat met behulp van een fitprocedure voor verschillende bestralingscondities, radionucliden en receptoren. Met behulp van de afgeschatte modelparameters is het mogelijk de resultaten te extrapoleren naar dosis-effect relaties voor lage blootstellingsniveaus. Uit de eerste resultaten blijkt dat het hier beschreven model tumorinductie voor hoge blootstellingsniveaus goed kan beschrijven. Voor de extrapolatie naar lage blootstellings-niveaus is het belangrijk dat gegevens voor de natuurlijke incidentie in de analyse meegenomen worden.This report describes the computer program of the two-mutation carcinogenesis model TWOSTEP (version 1.0). The two-mutation carcinogenesis model is developed for the time dependent description of dose effect relations for the induction of tumours in humans and animals by ionizing radiation. In the program, a procedure is included which fits the model parameters to experimental data, consisting of exposure levels and incidences. With the fitted model parameters the results can be extrapolated towards dose effect relations at lower exposure levels. First results show that the model describes the tumour induction at high exposure levels satisfactory. For extrapolation towards incidences at lower exposure levels it is important that data of spontaneous incidences are included.RIVMEU-DG1

[Een twee-mutatie model van carcinogenese: Analyse van door straling veroorzaakte longtumoren in dieren en implementatie van risico evaluaties.]

Abstract niet beschikbaarIn this paper an attempt is made to develop a model for radiation carcinogenesis essentially from first principles ; to demonstrate that the model can describe both the age and dose dependent induction of cancer in animals for widely differing exposure conditions ; and to outline the implications of the model for radiation biology and protection. The two-stage model for carcinogenesis developed by Knudson and Moolgavkar is modified and combined with the molecular model for cellular radiation effects to analyse radiation induced lung tumours in rodents for a variety of radiation types and conditions. The combined model provides the possibility of calculating the age dependent and dose dependent incidence of cancer simultaneously. The model is used to fit data of lung tumours in mice for acute exposures to X-rays, neutrons and to different dose-rates of gamma-rays, and of lung tumours in rats exposed for longer periods to radon. The satisfactory application of the combined model to animal data has led to an examination of the implications of the model, which prove to be far-reaching for the extrapolation of risk to low doses, the effect of life time exposures and other aspects of radiation risk assessment. The combined model predicts that the age dependent tumour incidence can follow either an absolute risk type of pattern when exposure occurs at an older age, or a relative risk type of pattern when exposure occurs at an early age. It also predicts that the radiation effect is intimately related to the spontaneous incidence and thus has implications for the transfer of risk across populations.RIV

Overleving en mutaties van stationaire CHO-cellen na gamma- en UV-bestraling

Dit rapport bevat de resultaten van experimenteel onderzoek met stationaire CHO-cellen voor celoverleving en hypoxanthine-fosforibosyl-transferase(HPRT)-mutaties na blootstelling aan gammastraling en ultraviolette straling (UV). Speciale aandacht gaat uit naar het herstel van de stralingsschade na vertraagde uitplating en bij gefractioneerde bestralingen. De resultaten worden verklaard aan de hand van een moleculair model voor cellulaire radiobiologische effecten. De resultaten tonen dat zowel voor gamma straling als voor UV er een nauwe relatie is tussen de effecten celoverleving en mutaties. In het radiobiologische model wordt dit verklaard door aan te nemen dat beide effecten worden veroorzaakt door een type basisschade, nl. dubbelstrengsschade aan DNA. Voor gammastraling kan het effect voor zowel celoverleving als mutaties beschreven worden met een lineair-kwadratische dosis-effectrelatie. Vertraagde uitplating resulteert in een verkleining van zowel de lineaire als de kwadratische term van de dosis-effectrelatie. Dit herstel kan slechts 30% van het effect verwijderen. Met gefractioneerde bestraling kan herstel van sublethale schade aangetoond worden, dat samenhangt met een verandering van de kwadratische term (beta-D2): als de tijd tussen fracties vergroot wordt, is er minder effect. Dit herstel kan oplopen tot 100%, en is verantwoordelijk voor een lagere beta voor lage dosistempi. Voor UV is de dosis-effectrelatie conceptueel en experimenteel puur kwadratisch, zowel voor celoverleving als voor mutaties, hoewel er in de stationaire fase twee populaties cellen met verschillende gevoeligheid gevonden zijn. Het UV-effect vermindert met vertraagde uitplating en heeft een significant langere herstelperiode dan het effect van gammastraling. De combinatie van gammastraling en UV kan resulteren in een extra effect door de interactie tussen sublethale schade van gammastraling en UV. Deze extra bijdrage wordt lager met langere tussentijd tussen de fracties en is met tussentijden langer dan 24 uur niet significant meer. Er is een poging gedaan om deze extra term te karakteriseren als gamma-type- of UV-type-effect. De resultaten waren echter niet eenduidigExperimental results on cell survival and hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HPRT) mutations in stationary CHO cells after irradiation with gamma rays and ultraviolet radiation (UV) are presented. In the experiments special attention was given to the influence of repair observed after delayed plating and fractionated irradiation. The results are explained using a radiobiological model for cellular effects. The results show that after gamma radiation the dose-effect relationships of both cell survival and mutation induction can be described with a linear-quadratic dose-effect relationship. Delayed plating results in a change of the linear and the quadratic term of the dose-effect relationships caused by potentially lethal damage repair. This repair can only remove 30% of the radiation effect. Sublethal damage repair was observed after fractionated irradiation and is related to a change of the quadratic term (beta-D2). This type of repair ultimately can remove 100% of the sublethal lesions and causes a lower beta value with lower dose rates. For UV, a purely quadratic dose-effect relationship was found, both for cell survival and mutations. The radiation effect is less, when delayed plating is allowed. The repair time of UV-effects is longer than of effects of ionizing radiation. Combined exposure to gamma rays and UV results in an extra effect, because of interaction between sublethal damage of gamma and UV radiation. This extra effect becomes less with longer times between the two fractions and is not significant for long lasting exposures. An attempt was made to characterize the nature of the extra contribution in terms of gamma type or UV type of damage, but the results are not exclusive.RIVM E

TRAX - Een ionisatiespoor model met nanometer precisie in de berekening van het effect van straling voor diverse single-hit en biologische detectoren

Een 'track structure' (ionisatiespoor) model (TRAX) van de ruimtelijke energiedepositie door elektronen, ionen en gamma-straling wordt gepresenteerd. Het model is gebaseerd op fundamentele fysische principes zoals Coulomb-interactie en het excitatiespectrum van water. Met het model is het mogelijk om, binnen een groot energiebereik, de 'collision stopping power', de gemiddelde energie-overdracht per botsing en de gemiddelde straal van het ionisatiespoor te berekenen. Daarnaast is het voor een gegeven initieel spectrum van primaire deeltjes mogelijk het gehele verstrooiingsspectrum van gamma-straling, rontgenstraling, elektronen en ionen te berekenen alsmede de relatieve bijdrage van alle primaire en secundaire deeltjes in het energie-absorptieproces. Met het model is de respons berekend van twee zogenaamde single-hit targets (een radiochrome kleurenfilm en een alanine dosimeter) en een biologisch systeem (de inactivering van menselijke fibroblasten) na bestraling met fotonen, elektronen en diverse ionen. De relatieve respons is aan het model gefit en de fitparameters worden hier nader besproken. Toepassing van het TRAX-model geeft inzicht in de relatieve bijdrage van de verschillende primaire en secundaire deeltjes in het stralingseffect op diverse biologische en niet-biologische systemen.Described in this report is a track structure model (TRAX) for the spatial energy deposition of electrons, ions and gamma-rays based on such elementary physical principles as Coulomb interaction and the excitation spectrum of water. The model enables calculation over a wide energy range of the collision stopping power, the average energy transfer per event and the average track radius. Further, for a given initial spectrum of primary particles or gamma-rays, the entire spectrum of secondary particles can be calculated, along with the relative contribution of primary and secondary particles participating in the energy absorption process. The model is used to determine the response of two single-hit detectors (a radiochromic dye film and an alanine detector) and a biological system (the inactivation of human fibroblasts) to gamma-rays, electrons and various ions. The relative response of the systems is fitted using the model and the significance of the fitting parameters is discussed. Use of the model provides insight into the relative contribution of the various primary and secondary particles in the radiation effect on several one-hit dosimeters and biological systems.RIVM EG/DG1

Toepassing van twee- en vier-mutatiecarcinogenesemodellen bij door UV geinduceerde huidtumoren in muizen

Dit rapport bevat de resultaten van de analyse van de incidentie van huidtumoren bij muizen na blootstelling aan ultra-violette straling (UV). Twee soorten modellen, gebaseerd op het meerstadiumkarakter van het carcinogenese proces, werden gebruikt om de incidentie te beschrijven: een twee-mutatie en een vier-mutatie model. De mutatiesnelheid, de gevoeligheid voor UV en verschillende andere parameters werden gevarieerd om de modellen aan de experimentele resultaten aan te passen. Een computerprogramma werd gebruikt om de beste aanpassing in termen van de maximale waarschijnlijkheid te zoeken en de onzekerheid in de verschillende parameters te schatten. Twee soorten blootstelling werden gebruikt om de modellen te testen: langdurige UV-niveaus gedurende het gehele leven en kortdurende blootstellingen. De analyses van alleen de langdurige blootstellingen geven aan dat de beste resultaten gevonden worden voor een twee-mutatie model met een kwadratische afhankelijkheid van de mutaties voor UV, of voor een vier-mutatie model met lineaire gevoeligheid van de mutaties voor UV. Een verschil in de gevoeligheden van de verschillende mutaties onderling kon niet gevonden worden. Wanneer echter ook de kortdurende blootstellingen worden meegenomen, is er wel significant verschil in de gevoeligheden van de verschillende mutatiestappen. De resultaten worden besproken op de relevantie voor schatting van de risico's voor UV op huidtumoren. De resultaten geven aan dat voor lage UV-exposies een verhoging van de risico's voor huidtumoren evenredig met ongeveer de vierde macht van de UV exposie kan worden verwacht. Een korte vergelijking wordt gemaakt met andere analysemethoden.This report contains the results of an analysis of the incidence of skin tumour in mice after exposure to ultra-violet radiation (UV). Two model types based on the multi-stage character of the carcinogenesis process were used: a two- and a four-mutation model. The mutation rate, the UV sensitivity and various other parameters were varied to fit the models to the experimental data. A computer programme was used to find the best solution in terms of maximum likelihood and the uncertainties in the various parameters. Two exposure types were used to test the models: lifetime exposure to various UV levels and short term exposures. The fits to only the life time exposure data indicate that the best results are found for a two-mutation model combined with a mutation rate proportional with the exposure squared, or a four-mutation model combined with a mutation rate linearly proportional with UV exposure. No difference in radiation sensitivity of the various mutation steps could be found. However, when also the short term exposure data were included in the analysis, different mutation sensitivities were found for the mutation steps. The results are discussed in relation with their relevance for the estimation of UV risks of low exposures. The results indicate a UV risk proportional with about the fourth power of UV exposure. A brief comparison is made with other analysis methods.RIVM E

Een twee-mutatie model voor carcinogenese: Toepassing op door Ra-226 geinduceerd osteosarcoma prevalentie in Beagles

Dit rapport is een aanvulling op het RIVM-rapport (nr. 749251001) van Leenhouts en Chadwick en is bedoeld als achtergrond-document voor het twee-mutatie-carcinogenese model en voor zijn implementatie. Het twee-mutatie-carcinogenese model is gebaseerd op een gemodificeerd twee-stappen model van Moolgavkar en Knudson in combinatie met een moleculair model dat cellulaire stralingseffecten beschrijft. In de eerste hoofdstukken van dit rapport worden het model en zijn implementatie beschreven. Het door Leenhouts en Chadwick beschreven twee-mutatie-carcinogenese model is een beetje gemodificeerd en de wiskundige onderbouwing en beperkingen van het model worden besproken. Verder zijn er optimalisatie-procedures aan de implementatie toegevoegd waarmee de modelparameters bepaald kunnen worden om de modelresultaten aan te passen aan epidemiologische of experimentele gegevens. Aan het eind van dit rapport wordt het model geillustreerd door het model toe te passen op het vormen van osteosarcoma's in honden (beagles) die geinjecteerd zijn met Ra-226. Het model kan zowel de leeftijds- als dosisafhankelijkheid van de osteosarcoma-genese goed reproduceren. In tegenstelling tot de aanname dat de dosis-respons relatie voor alfa-straling lineair is, voorspelt het model een niet-lineaire dosis-respons relatie voor de osteosarcoma-genese in beagles die geinjecteerd zijn met verschillende hoeveelheden Ra-226. Het model gaat er hierbij wel vanuit dat op cellulair niveau het aantal mutaties lineair gerelateerd is aan de door alfa-straling toegediende dosis. Verder blijkt uit het model dat de spontane incidentie van osteosarcoma's in beagles een grote invloed heeft op de dosis-respons relatie en dat een verandering in het dosisprofiel ook direct tot een andere dosis-respons relatie kan leiden. Deze invloeden worden momenteel niet meegenomen in de bepaling van stralingsrisico's.This report is an extension to RIVM report (no. 749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background' document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular radiation effects. The initial chapters of this report describe the model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures have been added to determine the model parameters for fitting model results to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs after injection with Ra-226. The model describes both age and dose dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even though the relation between dose from alfa-radiation and the number of mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a strong influence on the dose-response relationship; these influences are currently not incorporated in practical radiation risk assessments.RIVM EG/DG1