Le microbiote intestinal module la balance homéostasie / plaisir régulant la prise alimentaire chez le rat

National audienceIntroduction et but de l’étude : Les troubles du comportement alimentaire résultent d’un déséquilibre entre régulation homéostatique et plaisir contrôlant la prise alimentaire. Chez le rongeur soumis brutalement à un régime hyper-lipidique (HF), une première phase d’hyperphagie liée à l’activation des noyaux de la récompense et du plaisir est observée pendant un jour et est suivie d’un remodelage hypothalamique sous-tendant un retour à un ingéré normal en 2 ou 3 jours. Notre objectif était d’évaluer le rôle du microbiote intestinal dans les adaptations du comportement alimentaire lors de cette exposition à un régime HF.Matériel et méthodes : Des rats Wistars conventionnels ont été soumis à un régime HF et euthanasiés après 0, 2h, 1J, 2J ou 4J (n= 6 à 9) afin d’évaluer les changements au niveau du microbiote intestinal (16s) et de l’hypothalamus (métabolomique) concomitants à l’adaptation du comportement alimentaire. L’impact du microbiote sur le comportement alimentaire et l’adaptation hypothalamique ont été étudiés avec des rats Fischer axéniques (Ax, n=9) ou conventionnels (Cv, n=10) soumis à un régime HF ou contrôle (C) pendant 2J.Résultats et Analyse statistique : Chez les rats Wistars, le passage au régime HF a entrainé une modification rapide du microbiote caecal : diminution de la richesse (Chao1) et de la diversité (Shannon) dès 1J de régime HF (P<0.0001), modification de la diversité-β (P<0.001, ACP sous contrainte de l’indice de Bray Curtis). Une forte baisse de l’abondance de Prevotellaceae et des genres Lactobacillus, Lachnospiraceae NK4A136, Anaerovax, Bacteroidales S24, Enterohabdus et une forte augmentation des genres Lactococcus, Desulfovibrio, Escherichia/Shigella et Alloprevotella étaient observées dès 1J. A l’inverse le microbiote iléal était peu impacté par le changement de régime. Au niveau hypothalamique, une analyse métabolomique a révélé des modifications très rapides du système redox, du métabolisme du tryptophane ainsi que des phénomènes de remodelage membranaire. Les rats Ax soumis au régime HF, ont présenté une augmentation moins importante de leur ingéré énergétique à 1J et 2J que les rats Cv-HF (P<0.0001). Ceci était dû à une absence totale d’augmentation de consommation diurne chez les rats Ax par rapport aux rats Cv dont la prise alimentaire augmente dès la présentation du régime HF (P=0.035) et à une plus faible consommation nocturne des rats Ax-HF par rapport aux rats Cv-HF (P=0.04 à J1). Au niveau hypothalamique, le statut microbiologique impactait fortement l’expression des gènes impliqués dans la plasticité cellulaire. De plus l’expression d’AgrP était deux fois plus importante chez les rats Ax-C que chez les rats Cv-C et elle diminuait de 40% chez les rats Ax après 2J de régime HF. Cette diminution n’était pas observée chez les rats Cv-HF.Conclusion : L’écosystème intestinal s’adapte très rapidement au changement d’aliment, en parallèle d’un profond remodelage hypothalamique. L’absence de microbiote modifie l’adaptation du comportement alimentaire au régime HF, à la fois dans la phase d’activation du système de la récompense et dans celle de remodelage du système oréxigène, suggérant un rôle du microbiote et de l’axe intestin-cerveau dans ces phénomènes

Type 2 diabetes is associated with impaired jejunal enteroendocrine GLP-1 cell lineage in human obesity

International audienceObjectives: Altered enteroendocrine cell (EEC) function in obesity and type 2 diabetes is not fully understood. Understanding the transcriptional program that controls EEC differentiation is important because some EEC types harbor significant therapeutic potential for type 2 diabetes.Methods: EEC isolation from jejunum of obese individuals with (ObD) or without (Ob) type 2 diabetes was obtained with a new method of cell sorting. EEC transcriptional profiles were established by RNA-sequencing in a first group of 14 Ob and 13 ObD individuals. EEC lineage and densities were studied in the jejunum of a second independent group of 37 Ob, 21 ObD and 22 non obese (NOb) individuals.Results: The RNA seq analysis revealed a distinctive transcriptomic signature and a decreased differentiation program in isolated EEC from ObD compared to Ob individuals. In the second independent group of ObD, Ob and NOb individuals a decreased GLP-1 cell lineage and GLP-1 maturation from proglucagon, were observed in ObD compared to Ob individuals. Furthermore, jejunal density of GLP-1-positive cells was significantly reduced in ObD compared to Ob individuals.Conclusions: These results highlight that the transcriptomic signature of EEC discriminate obese subjects according to their diabetic status. Furthermore, type 2 diabetes is associated with reduced GLP-1 cell differentiation and proglucagon maturation leading to low GLP-1-cell density in human obesity. These mechanisms could account for the decrease plasma GLP-1 observed in metabolic diseases