Activating natural killer cell receptors: KIR recognition of a cancer-associated ligand

Natural killer (NK) cells recognize and kill cancer cells and infected cells. How NK cells discriminate between cancer cells and normal cells is not fully known. In this thesis we have found that an activating receptor (KIR2DS2) in the immunoglobulin receptor (KIR) family binds a protein ligand on carcinoma cell lines. The data indicate that the cancer ligand is also recognized by a similar inhibitory receptor (KIR2DL3). The only presently known ligand for these receptors is HLA-C. We show that the cancer ligand, unlike HLA-C, does not depend on β2-microglobulin. The cancer cells shed the ligand into the surrounding fluid and the ligand can be purified by size and charge while maintaining reactivity with KIR2DS2. Initial mass spectrometry experiments have not identified the cancer ligand. We also investigated the adaptor proteins DAP10 and DAP12 that associate to activating NK receptors, and initiate two different intracellular signaling pathways that activate NK cells. Biochemical analysis in transfected cells indicated that the adaptors can form heterodimers (DAP10/DAP12) and that both can bind to activating receptors in human, rat and mouse more promiscuously than previously shown

Bad to the Bone : Hvordan sørge for at pasienter innlagt med osteoporotiske lårhalsbrudd ved ortopedisk avdeling ved Ullevål sykehus får bisfosfonater

Bakgrunn I Norge er det hvert år ca 9000 tilfeller av hoftebrudd, og ca 90% av disse skyldes osteoporose. Dette medfører en betydelig mortalitetsrisiko for pasienten samtidig som de samfunnsøkonomiske kostnadene er store. Manglende behandling av osteoporose og av pasienter med økt risiko for lavenergibrudd er et dokumentert problem. Vi ønsker å se på hvordan man kan sørge for at pasienter innlagt med osteoporotiske lårhalsbrudd ved ortopedisk avdeling ved Ullevål sykehus får optimal behandling med bisfosfonater for å forhindre nye osteoporotiske brudd. Kunnskapsgrunnlaget Som bakgrunn har vi brukt retningslinjer fra legemiddelverket , helsedirektoratet, og oppsummert forskning med internasjonale retningslinjer fra UpToDate. Flere randomiserte kontrollerte studier har vist at behandling med bisfosfonat øker benmineraltetthet og reduserer risiko for osteoporotiske brudd. En norsk studie fra 2012 viser at bare 17% av kvinnene, og 5% av mennene som fikk hoftebrudd i 2003–04 fikk adekvat bruddforebyggende behandling med bisfosfonater i etterkant. Dagens retningslinjene ved ortopedisk avdeling ved Ullevål sykehus sier at pasienter med lavenergibrudd skal ha DXA-måling og settes på bisfosfanater. Disse retningslinjene blir pr i dag ikke fulgt på en tilfredsstillende måte. Tiltak og indikatorer Vi ønsker å gjennomføre fem tiltak for å sikre optimal behandling og oppfølging av denne pasientgruppen. Innføring av sjekkliste i pasientkurven sørger for henvisning til DXA-måling og igangsetting av bisfosfonatbehandling. Gjennomføring av DXA-måling vil bekrefte behandlingsindikasjon og utløse refusjonsrettigheter. Pasientbrev vil bedre pasientinformasjonen og innføring av epikrisemal vil sikre god informasjon til fastlege. Informasjonsmøte for alle ansatte vil legge grunnlaget for gjennomføringen av prosjektet. Prosessindikator vil være andelen pasienter der sjekklisten benyttes, mens resultatindikator vil være andelen pasienter der bisfosfonatbehandling igangsettes. Prosess og organisering Prosjektet baserer seg på PDSA-sirkelens elementer for planlegging, gjennomføring og evaluering. Både leger, sykepleiere, sekretærer og radiografer er deltagende i prosjektet, og en sykepleier får ansvaret for å følge opp prosjektet gjennom å registrere, sortere og presentere data. Prosjektet skal gjennomføres ved hjelp av to 3 måneders sykluser i PDSA-sirkelen. Konklusjon Ut fra kunnskapsgrunnlaget, nåværende praksis og god oppslutning for prosjektet blant de ansatte tror vi at det er gode muligheter for å få forbedret behandlingen av pasienter innlagt med osteoporotiske lavenergibrudd ved avdelingen

B7H6 is a functional ligand for NKp30 in rat and cattle and determines NKp30 reactivity toward human cancer cell lines

NK cells kill cancer cells and infected cells upon activation by cell surface receptors. Human NKp30 is an activating receptor expressed by all mature NK cells. The B7 family member B7H6 has been identified as one ligand for NKp30. Several alternative ligands have also been reported, and the field remains unsettled. To this end, we have identified full‐length functional B7H6 orthologs in rat and cattle, demonstrated by phylogenetic analysis and transfection experiments. In cell–cell contact‐dependent assays, chimeric NKp30 reporter cells responded strongly to B7H6 in rat and cattle. Likewise, rat NKp30 expressing target cells induced strong activation of B7H6 reporter cells. Together, these observations demonstrate that B7H6 is conserved as a functional ligand for NKp30 in mammalian species separated by more than 100 million years of evolution. B7H6 and NKp30 are pseudogenes in laboratory mice. The rat thus represents an attractive experimental animal model to study the NKp30‐B7H6 interaction in vivo. B7H6 was widely expressed among human cancer cell lines, and the expression level correlated strongly with the activation of human NKp30 reporter cells. Furthermore, siRNA knockdown of B7H6 abolished NKp30 reporter responses, suggesting that B7H6 is the major functionally relevant expressed ligand for NKp30 on these cancer cell lines.B7H6 is a functional ligand for NKp30 in rat and cattle and determines NKp30 reactivity toward human cancer cell linesacceptedVersio

B7H6 is a functional ligand for NKp30 in rat and cattle and determines NKp30 reactivity toward human cancer cell lines

NK cells kill cancer cells and infected cells upon activation by cell surface receptors. Human NKp30 is an activating receptor expressed by all mature NK cells. The B7 family member B7H6 has been identified as one ligand for NKp30. Several alternative ligands have also been reported, and the field remains unsettled. To this end, we have identified full‐length functional B7H6 orthologs in rat and cattle, demonstrated by phylogenetic analysis and transfection experiments. In cell–cell contact‐dependent assays, chimeric NKp30 reporter cells responded strongly to B7H6 in rat and cattle. Likewise, rat NKp30 expressing target cells induced strong activation of B7H6 reporter cells. Together, these observations demonstrate that B7H6 is conserved as a functional ligand for NKp30 in mammalian species separated by more than 100 million years of evolution. B7H6 and NKp30 are pseudogenes in laboratory mice. The rat thus represents an attractive experimental animal model to study the NKp30‐B7H6 interaction in vivo. B7H6 was widely expressed among human cancer cell lines, and the expression level correlated strongly with the activation of human NKp30 reporter cells. Furthermore, siRNA knockdown of B7H6 abolished NKp30 reporter responses, suggesting that B7H6 is the major functionally relevant expressed ligand for NKp30 on these cancer cell lines.B7H6 is a functional ligand for NKp30 in rat and cattle and determines NKp30 reactivity toward human cancer cell linesacceptedVersio