Pitkittyneitä vatsaoireita ja huonontunutta elämänlaatua ennustavat tekijät hoidossa olevilla keliaakikoilla

Vaikuttaa siltä, että monet keliaakikot kärsivät pitkittyneistä vatsavaivoista ja huonontuneesta elämänlaadusta tiukasta gluteenittomasta ruokavaliosta huolimatta. Tutkimuksessamme "Persistent symptoms and reduced quality of life in treated coeliac disease patiets: a large cross-sectional study" pyrimme löytämään ennustavia tekijöitä edellä mainittuihin ongelmiin. Koko maan kattavassa poikkileikkaustutkimuksessa 596 aikuista keliaakikkoa täyttivät suostumuslomakkeet ja strukturoidut kyselylomakkeet, jonka jälkeen heitä haastateltiin. Osallistujilta kysyttiin demografisia tietoja, heidän tautinsa kliinistä kuvaa, hoitoa, diagnoosiaikaa ja -paikkaa sekä keliakiaan liittyviä tai muita mahdollisia sairauksia. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja ruoansulatuskanavan oireiden arviointiin käytettiin validoituja, keliakiatutkimuksessa laajalti käytettyjä kyselylomakkeita. Pitäytymistä gluteenittomassa ruokavaliossa arvioitiin potilaan oman ilmoituksen sekä serologisten testien perusteella. Tuloksien analysointiin käytettiin binaarista logistista regressiota, jonka avulla laskettiin ristitulosuhteet (OR) sekä 95 % luottamusvälit. Diagnoosin saaminen työikäisenä sekä merkittävät tai pitkään jatkuneet oireet diagnoosihetkellä altistivat pitkittyneille, nykyhetkenä esiintyville oireille. Sen sijaan osallistujilla, jotka kärsivät diagnoosihetkellä suoliston ulkopuolisista oireista, oli vähemmän pitkittyneitä ruoansulatuskanavan oireita. Lisäksi kilpirauhassairaus, keliakiaan liittymättömät ruoka-aineintoleranssit, ruoansulatuskanavan sairaudet sekä mikä tahansa keliakiaan liittyvä liitännäissairaus altistivat pitkittyneille vatsavaivoille. Pitkä oireiden kesto ennen diagnoosin saamista sekä psykiatriset sairaudet altistivat huonontuneelle elämänlaadulle. Tutkimus osoitti, että merkittävä osa keliaakikoista kärsii pitkittyneistä vatsaoireista ja huonontuneesta elämänlaadusta tarkkaan noudatetusta ruokavaliosta huolimatta. Tutkimuksen tulokset tähdentävät keliakian varhainen toteamisen ja huolellisen hoidon tärkeyttä. Originally published: Paarlahti P, Kurppa K, Ukkola A, Collin P, Huhtala H, Mäki M, Kaukinen K.: Predictors of persistent symptoms and reduced quality of life in treated coeliac disease patients : a large cross-sectional study. BMC Gastroenterology 2013 Apr 30; 13(75

Review article : Systemic consequences of coeliac disease

Background The best-known symptoms of coeliac disease are related to the gastrointestinal tract, but the disease may also present with various systemic manifestations outside the intestine. Some of these consequences may remain permanent in undiagnosed individuals or if the diagnostic delay is prolonged. However, for many of the systemic manifestations, the scientific evidence remains scant and contradictory. Aims and Methods We conducted a narrative review of the most thoroughly studied and clinically relevant systemic consequences of coeliac disease, especially those that could be prevented or alleviated by early diagnosis. The review is intended particularly for physicians encountering these patients in daily clinical practice. Results The possible systemic consequences of coeliac disease extend to multiple organ systems, the best studied of which are related to skeletal, reproductive, cardiovascular and neurological systems. Furthermore, the disease is associated with an elevated risk of psychiatric comorbidities, non-Hodgkin lymphomas and intestinal adenocarcinoma. Conclusions The various systemic consequences of coeliac disease play a significant role in the overall health of patients. Early diagnosis and treatment with a gluten-free diet appear to be beneficial for most, but not all of these conditions. The possible negative metabolic and psychosocial effects of the diet should be acknowledged during follow-up.Peer reviewe

Persistent symptoms are diverse and associated with health concerns and impaired quality of life in patients with paediatric coeliac disease diagnosis after transition to adulthood

Objective To investigate the prevalence and associated factors of persistent symptoms despite a strict gluten-free diet in adult patients with coeliac disease diagnosed in childhood. Design Medical data on 239 currently adult patients with paediatric diagnosis were collected from patient records. Also, patients completed structured study questionnaire. All variables were compared between those with and without persistent symptoms. Results Altogether 180 patients reported adhering to a strict gluten-free diet. Of these, 18% experienced persistent symptoms, including various gastrointestinal symptoms (73%), arthralgia (39%), fatigue (39%), skin symptoms (12%) and depression (6%). Those reporting persistent symptoms had more often gastrointestinal comorbidities (19% vs 6%, p=0.023), health concerns (30% vs 12%, p=0.006) and experiences of restrictions on daily life (64% vs 43%, p=0.028) than the asymptomatic subjects. The patients with symptoms had poorer general health (median score 13 vs 14, p=0.040) and vitality (15 vs 18, p=0.015) based on a validated Psychological General Well-Being Questionnaire and more severe symptoms on a Gastrointestinal Symptom Rating Scale scale (total score 2.1 vs 1.7, p Conclusion Almost one-fifth of adult patients diagnosed in childhood reported persistent symptoms despite a strict gluten-free diet. The ongoing symptoms were associated with health concerns and impaired quality of life.Peer reviewe

Influence of HLA-DQ2.5 Dose on Clinical Picture of Unrelated Celiac Disease Patients

The clinical phenotype of celiac disease varies considerably among patients and the dosage of HLA-DQ2.5 alleles has been suggested to be a contributing factor. We investigated whether HLA-DQ2.5 allele dosage is associated with distinct clinical parameters at the time of diagnosis and with patients’ response to a gluten-free diet. The final cohort included 605 carefully phenotyped non-related Finnish celiac disease patients grouped as having 0, 1 or 2 copies of HLA-DQ2.5. Clinical data at the time of diagnosis and during gluten-free diet were collected systematically from medical records and supplementary interviews. An increasing HLA-DQ2.5 dose effect was detected for celiac disease antibody positivity at diagnosis (p = 0.021) and for the presence of any first-degree relatives with celiac disease (p = 0.011 and p = 0.031, respectively). Instead, DQ2.5-negative patients were suffering most often from classical symptoms at diagnosis (p = 0.007 between HLA groups). In addition, during follow-up they were most often symptomatic despite a gluten-free diet (p = 0.002 between groups). Our results thus suggest that increasing HLA-DQ2.5 dose only has a minor effect on the clinical picture of celiac disease. However, HLA-DQ2.5-negative patients should not be overlooked in clinical practice and particular attention should be paid to this patient group during gluten-free diet

Independent and cumulative coeliac disease-susceptibility loci are associated with distinct disease phenotypes

The phenotype of coeliac disease varies considerably for incompletely understood reasons. We investigated whether established coeliac disease susceptibility variants (SNPs) are individually or cumulatively associated with distinct phenotypes. We also tested whether a polygenic risk score (PRS) based on genome-wide associated (GWA) data could explain the phenotypic variation. The phenotypic association of 39 non-HLA coeliac disease SNPs was tested in 625 thoroughly phenotyped coeliac disease patients and 1817 controls. To assess their cumulative effects a weighted genetic risk score (wGRS39) was built, and stratified by tertiles. In our PRS model in cases, we took the summary statistics from the largest GWA study in coeliac disease and tested their association at eight P value thresholds (P-T) with phenotypes. Altogether ten SNPs were associated with distinct phenotypes after correction for multiple testing (P-EMP2 1.62 for having coeliac disease-related symptoms during childhood, a more severe small bowel mucosal damage, malabsorption and anaemia. PRS was associated only with dermatitis herpetiformis (P-T = 0.2, P-EMP2 = 0.02). Independent coeliac disease-susceptibility loci are associated with distinct phenotypes, suggesting that genetic factors play a role in determining the disease presentation. Moreover, the increased number of coeliac disease susceptibility SNPs might predispose to a more severe disease course.Peer reviewe

Keliakian pitkittyneet vatsaoireet

Keliakia on pitkäaikainen immuunivälitteinen sairaus, joka johtaa ohutsuolen limakalvovaurioon geneettisesti alttiilla henkilöillä. Sairaus voi ilmentyä monipuolisina vatsaoireina tai suoliston ulkopuolisina oireina. Toistaiseksi ainoa hoito on elinikäinen ja tiukka gluteeniton ruokavalio. Tämä tarkoittaa vehnän, rukiin ja ohran sekä lisättyä gluteenia sisältävien tuotteiden poistamista ruokavaliosta. Tavallisesti gluteenittoman ruokavaliohoidon aloittaminen lievittää keliakian oireita nopeasti, ohutsuolen limakalvovaurion korjaantuessa hitaammin. Gluteenittoman ruokavalion pitkäaikaisvaste on kuitenkin huonosti tunnettu. Kliininen kokemus antaa viitteitä siitä, että merkittävä osa hoidetuista keliaakikoista saattaa kärsiä pitkittyneistä vatsaoireista. Maailmalla yleisin syy huonoon hoitovasteeseen on gluteenin saannin jatkuminen. Muita syitä oireisiin voivat olla samanaikainen muu sairaus, kuten mikroskooppinen koliitti, toiminnalliset vatsavaivat sekä harvoin refraktaarikeliakia tai syöpäsairaus. Kuitenkin monilla potilailla syy vatsaoireisiin jää tunnistamatta. Epiteelin stressitekijöillä sekä suoliston mikrobiston, synnynnäisen immuniteetin ja epiteelin yhteneväisyyden muutoksilla tiedetään olevan osuutta aktiivisessa, hoitamattomassa keliakiassa. Näiden tekijöiden vaikutusta hoidetuilla keliaakikoilla ei kuitenkaan ole vielä tutkittu. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia pitkittyneiden vatsaoireiden yleisyyttä ja vakavuutta hyvin määritellyillä, hoitamattomista ja hoidetuista keliaakikoista koostuvilla aineistoilla sekä verrata keliaakikkojen oireita muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin. Lisäksi tavoitteena oli valottaa pitkittyneiden vastaoireiden mekanismeja hoidetuilla keliaakikoilla. Tämä tehtiin vertailemalla kliinistä taustaa, ohutsuolen mikrobiston ja ruokavalion koostumusta, ohutsuolen limakalvon immuniteetin aktivoitumista sekä epiteelimuutosten esiintymistä oireisilla ja oireettomilla hoidolla olevilla keliaakikoilla. Lisäksi tutkittiin huonontuneen elämänlaadun ennustetekijöitä. Väitöskirjatyö koostuu neljästä erillisestä osatyöstä. Osatyössä I tutkittiin oireiden esiintyvyyttä ja vakavuutta 856 eri hoidon vaiheessa olevalla keliaakikolla sekä terveillä verrokeilla. Osatyössä II tutkittiin pitkittyneisiin oireisiin ja huonontuneeseen elämänlaatuun liittyviä tekijöitä 596 pitkään hoidetuilla keliaakikoilla sekä terveillä verrokeilla. Osatyössä III verrattiin pohjukaissuolen mikrobiston koostumusta 34 oireisella ja oireettomalla, hoidolla olevalla keliaakikolla. Lisäksi osatyössä IV verrattiin päivittäistä kuidun saantia sekä epiteelistressiin, synnynnäiseen immuniteettiin ja epiteelin yhteneväisyyteen liittyviä merkkiaineita 47 oireisella ja oireettomalla, hoidetulla keliaakikolla. Osatyössä I oireet helpottivat ruokavaliohoidon aloittamisen jälkeen, joskin lyhyen aikaa hoidetut potilaat kärsivät vielä ripulista. Liki neljänneksellä pitkään hoidetuista keliaakikoista oli pitkittyneitä vatsaoireita, ja refluksi oli oireista yleisin. Keliaakikoiden oireet olivat monimuotoisia ja vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia verrattuna muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin. Osatyössä II pitkä diagnostinen viive, vakavat oireet ennen keliakiadiagnoosia sekä samanaikainen kilpirauhassairaus, muu ruoansulatuskanavan sairaus, ruokarajoite tai mikä tahansa muu keliakiaan liittyvä liitännäissairaus lisäsivät riskiä pitkittyneille oireille. Lisäksi pitkä diagnostinen viive, vatsaoireet tutkimushetkellä sekä samanaikainen psykiatrinen sairaus altistivat huonolle elämänlaadulle. Osatyössä III jatkuvista oireista kärsivillä hoidetuilla keliaakikoilla oli erilainen ohutsuolen mikrobikoostumus verrattuna oireettomiin potilaisiin. Lisäksi osatyön IV hoidolla olevat oireiset potilaat käyttivät merkittävästi vähemmän kuitua kuin oireettomat potilaat. Oireista kärsivillä potilailla oli myös vähemmän CD3+ epiteelinalaisia lymfosyyttejä ohutsuolen limakalvolla. Muissa epiteelistressiin, synnynnäiseen immuniteettiin tai epiteelin yhteneväisyyteen liittyvissä merkkiaineissa ei havaittu eroja. Väitöskirjatyön tulokset osoittivat, että pitkittyneet vatsaoireet ovat yleisiä pitkään gluteenitonta ruokavaliota noudattaneilla keliaakikoilla. Osa oireista saattaa vaatia pidemmän ruokavaliohoidon ennen lievittymistä, ja keliaakikkoja hoitavien lääkäreiden tulee ottaa tämä huomioon. Tulokset myös tukevat ajatusta siitä, että vähäisellä kuidunsaannilla ja ohutsuolen mikrobiston muutoksilla voi olla osuutta huonoon oirevasteeseen. Näiden tekijöiden ja oireiden välistä kausaliteettia, kuten myös mahdollisia yhteisiä mekanismeja ärtyvän suolen oireyhtymän kanssa tulee kuitenkin tutkia tarkemmin. Tulokset eivät tue sitä, että synnynnäisen immuniteetin tai epiteelin yhteneväisyyden muutoksilla olisi osuutta pitkittyneiden oireiden kehittymisessä. Löydökset tulehdussoluissa antavat kuitenkin viitettä siitä, että epiteelinalaisten lymfosyyttien osuus keliakiassa voi olla aiemmin luultua monimutkaisempi.Coeliac disease is a chronic immune-mediated disease leading to the destruction of small-intestinal mucosa in genetically susceptible individuals. The disease may manifest as various gastrointestinal or extraintestinal symptoms. The only available treatment is a lifelong and strict gluten-free diet. This means the exclusion of wheat, rye, barley, and products with added gluten from the diet. Initiation of dietary treatment usually alleviates the symptoms rapidly, followed by slower recovery of the intestinal mucosa. However, the long-term response of the gluten-free diet is not well-known. Clinical experience suggests that a considerable proportion of treated coeliac disease patients may suffer from persistent gastrointestinal symptoms. Globally, the most frequent cause of poor clinical response is ongoing gluten consumption. Other reasons include concomitant diseases such as microscopic colitis, functional gastrointestinal disorders, and, rarely, refractory coeliac disease or malignancy. Nevertheless, in many patients there is no identifiable reason for symptoms. Epithelial stress and alteration in the intestinal microbiota, innate immunity and epithelial integrity have been suggested to play a role in active coeliac disease. However, these issues have not been investigated in treated coeliac disease patients. The aim of this dissertation was to investigate the prevalence and severity of gastrointestinal symptoms in well-defined cohorts of untreated and treated coeliac disease patients, and to compare the results with other common gastrointestinal diseases. A further aim was to elucidate the mechanisms of persistent gastrointestinal symptoms by comparing the clinical background, composition of intestinal microbiota and diet, and markers of small-bowel mucosal immune activation and epithelial integrity in treated coeliac patients with and without gastrointestinal symptoms. In addition, predictors for reduced quality of life were investigated. The dissertation is composed of four separate studies. Study I investigated the prevalence and severity of symptoms in 856 coeliac disease patients with different durations of gluten-free diet and in healthy controls. In Study II, factors associated with persistent gastrointestinal symptoms and reduced quality of life were investigated in 596 long-term treated coeliac patients and compared with healthy controls. In Study III, the composition of the duodenal microbiota was compared in 34 treated coeliac patients with and without persistent symptoms. Further, in Study IV, dietary factors and markers of epithelial stress, innate immunity and epithelial integrity were compared in 47 treated coeliac disease patients with and without persistent symptoms. In Study I, symptoms were alleviated after patients began dietary treatment, yet short-term treated patients had excessive diarrhoea. Almost a quarter of the long-term treated patients had persistent gastrointestinal symptoms compared with healthy controls, reflux being the most frequent symptom. The symptoms of coeliac disease patients were variable and considered mild to moderate compared with other gastrointestinal diseases. Study II showed that a long diagnostic delay, severe symptoms before diagnosis and the presence of thyroid disease, other gastrointestinal disease, food intolerance or any coeliac disease-associated comorbidity increased the risk of persistent symptoms. Furthermore, a long diagnostic delay, current gastrointestinal symptoms and psychiatric comorbidity increased the risk of a reduced health-related quality of life. In Study III, treated coeliac disease patients with ongoing gastrointestinal symptoms were shown to have different intestinal microbiota composition and a reduced bacterial richness compared with asymptomatic patients. Additionally, in Study IV, the treated coeliac patients with persistent symptoms were shown to have a significantly lower intake of fibre than asymptomatic patients. Symptomatic patients also had lower densities of CD3+ intraepithelial lymphocytes in their intestinal mucosa. No differences were observed in the other markers of epithelial stress, innate immunity, or epithelial integrity. The results of this dissertation show that persistent gastrointestinal symptoms are common in coeliac disease patients on a long-term gluten-free diet. Some symptoms may require long-term dietary treatment before alleviation, which should be taken into account by physicians treating coeliac disease patients. The findings also support the hypothesis that a low fibre intake and alterations in the intestinal microbiota may play a role in poor symptom response. The causality of these issues with respect to symptoms, as well as possible common mechanisms with irritable bowel syndrome, should be further investigated. Based on the present study, it is possible that an altered innate immune activation or epithelial integrity does not have a role in the development of persistent symptoms. However, findings in inflammatory cells suggest that the role of intraepithelial lymphocytes in coeliac disease may be more complex than previously thought

Keliakian pitkittyneet vatsaoireet

Keliakia on pitkäaikainen immuunivälitteinen sairaus, joka johtaa ohutsuolen limakalvovaurioon geneettisesti alttiilla henkilöillä. Sairaus voi ilmentyä monipuolisina vatsaoireina tai suoliston ulkopuolisina oireina. Toistaiseksi ainoa hoito on elinikäinen ja tiukka gluteeniton ruokavalio. Tämä tarkoittaa vehnän, rukiin ja ohran sekä lisättyä gluteenia sisältävien tuotteiden poistamista ruokavaliosta. Tavallisesti gluteenittoman ruokavaliohoidon aloittaminen lievittää keliakian oireita nopeasti, ohutsuolen limakalvovaurion korjaantuessa hitaammin. Gluteenittoman ruokavalion pitkäaikaisvaste on kuitenkin huonosti tunnettu. Kliininen kokemus antaa viitteitä siitä, että merkittävä osa hoidetuista keliaakikoista saattaa kärsiä pitkittyneistä vatsaoireista. Maailmalla yleisin syy huonoon hoitovasteeseen on gluteenin saannin jatkuminen. Muita syitä oireisiin voivat olla samanaikainen muu sairaus, kuten mikroskooppinen koliitti, toiminnalliset vatsavaivat sekä harvoin refraktaarikeliakia tai syöpäsairaus. Kuitenkin monilla potilailla syy vatsaoireisiin jää tunnistamatta. Epiteelin stressitekijöillä sekä suoliston mikrobiston, synnynnäisen immuniteetin ja epiteelin yhteneväisyyden muutoksilla tiedetään olevan osuutta aktiivisessa, hoitamattomassa keliakiassa. Näiden tekijöiden vaikutusta hoidetuilla keliaakikoilla ei kuitenkaan ole vielä tutkittu. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia pitkittyneiden vatsaoireiden yleisyyttä ja vakavuutta hyvin määritellyillä, hoitamattomista ja hoidetuista keliaakikoista koostuvilla aineistoilla sekä verrata keliaakikkojen oireita muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin. Lisäksi tavoitteena oli valottaa pitkittyneiden vastaoireiden mekanismeja hoidetuilla keliaakikoilla. Tämä tehtiin vertailemalla kliinistä taustaa, ohutsuolen mikrobiston ja ruokavalion koostumusta, ohutsuolen limakalvon immuniteetin aktivoitumista sekä epiteelimuutosten esiintymistä oireisilla ja oireettomilla hoidolla olevilla keliaakikoilla. Lisäksi tutkittiin huonontuneen elämänlaadun ennustetekijöitä. Väitöskirjatyö koostuu neljästä erillisestä osatyöstä. Osatyössä I tutkittiin oireiden esiintyvyyttä ja vakavuutta 856 eri hoidon vaiheessa olevalla keliaakikolla sekä terveillä verrokeilla. Osatyössä II tutkittiin pitkittyneisiin oireisiin ja huonontuneeseen elämänlaatuun liittyviä tekijöitä 596 pitkään hoidetuilla keliaakikoilla sekä terveillä verrokeilla. Osatyössä III verrattiin pohjukaissuolen mikrobiston koostumusta 34 oireisella ja oireettomalla, hoidolla olevalla keliaakikolla. Lisäksi osatyössä IV verrattiin päivittäistä kuidun saantia sekä epiteelistressiin, synnynnäiseen immuniteettiin ja epiteelin yhteneväisyyteen liittyviä merkkiaineita 47 oireisella ja oireettomalla, hoidetulla keliaakikolla. Osatyössä I oireet helpottivat ruokavaliohoidon aloittamisen jälkeen, joskin lyhyen aikaa hoidetut potilaat kärsivät vielä ripulista. Liki neljänneksellä pitkään hoidetuista keliaakikoista oli pitkittyneitä vatsaoireita, ja refluksi oli oireista yleisin. Keliaakikoiden oireet olivat monimuotoisia ja vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia verrattuna muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin. Osatyössä II pitkä diagnostinen viive, vakavat oireet ennen keliakiadiagnoosia sekä samanaikainen kilpirauhassairaus, muu ruoansulatuskanavan sairaus, ruokarajoite tai mikä tahansa muu keliakiaan liittyvä liitännäissairaus lisäsivät riskiä pitkittyneille oireille. Lisäksi pitkä diagnostinen viive, vatsaoireet tutkimushetkellä sekä samanaikainen psykiatrinen sairaus altistivat huonolle elämänlaadulle. Osatyössä III jatkuvista oireista kärsivillä hoidetuilla keliaakikoilla oli erilainen ohutsuolen mikrobikoostumus verrattuna oireettomiin potilaisiin. Lisäksi osatyön IV hoidolla olevat oireiset potilaat käyttivät merkittävästi vähemmän kuitua kuin oireettomat potilaat. Oireista kärsivillä potilailla oli myös vähemmän CD3+ epiteelinalaisia lymfosyyttejä ohutsuolen limakalvolla. Muissa epiteelistressiin, synnynnäiseen immuniteettiin tai epiteelin yhteneväisyyteen liittyvissä merkkiaineissa ei havaittu eroja. Väitöskirjatyön tulokset osoittivat, että pitkittyneet vatsaoireet ovat yleisiä pitkään gluteenitonta ruokavaliota noudattaneilla keliaakikoilla. Osa oireista saattaa vaatia pidemmän ruokavaliohoidon ennen lievittymistä, ja keliaakikkoja hoitavien lääkäreiden tulee ottaa tämä huomioon. Tulokset myös tukevat ajatusta siitä, että vähäisellä kuidunsaannilla ja ohutsuolen mikrobiston muutoksilla voi olla osuutta huonoon oirevasteeseen. Näiden tekijöiden ja oireiden välistä kausaliteettia, kuten myös mahdollisia yhteisiä mekanismeja ärtyvän suolen oireyhtymän kanssa tulee kuitenkin tutkia tarkemmin. Tulokset eivät tue sitä, että synnynnäisen immuniteetin tai epiteelin yhteneväisyyden muutoksilla olisi osuutta pitkittyneiden oireiden kehittymisessä. Löydökset tulehdussoluissa antavat kuitenkin viitettä siitä, että epiteelinalaisten lymfosyyttien osuus keliakiassa voi olla aiemmin luultua monimutkaisempi.Coeliac disease is a chronic immune-mediated disease leading to the destruction of small-intestinal mucosa in genetically susceptible individuals. The disease may manifest as various gastrointestinal or extraintestinal symptoms. The only available treatment is a lifelong and strict gluten-free diet. This means the exclusion of wheat, rye, barley, and products with added gluten from the diet. Initiation of dietary treatment usually alleviates the symptoms rapidly, followed by slower recovery of the intestinal mucosa. However, the long-term response of the gluten-free diet is not well-known. Clinical experience suggests that a considerable proportion of treated coeliac disease patients may suffer from persistent gastrointestinal symptoms. Globally, the most frequent cause of poor clinical response is ongoing gluten consumption. Other reasons include concomitant diseases such as microscopic colitis, functional gastrointestinal disorders, and, rarely, refractory coeliac disease or malignancy. Nevertheless, in many patients there is no identifiable reason for symptoms. Epithelial stress and alteration in the intestinal microbiota, innate immunity and epithelial integrity have been suggested to play a role in active coeliac disease. However, these issues have not been investigated in treated coeliac disease patients. The aim of this dissertation was to investigate the prevalence and severity of gastrointestinal symptoms in well-defined cohorts of untreated and treated coeliac disease patients, and to compare the results with other common gastrointestinal diseases. A further aim was to elucidate the mechanisms of persistent gastrointestinal symptoms by comparing the clinical background, composition of intestinal microbiota and diet, and markers of small-bowel mucosal immune activation and epithelial integrity in treated coeliac patients with and without gastrointestinal symptoms. In addition, predictors for reduced quality of life were investigated. The dissertation is composed of four separate studies. Study I investigated the prevalence and severity of symptoms in 856 coeliac disease patients with different durations of gluten-free diet and in healthy controls. In Study II, factors associated with persistent gastrointestinal symptoms and reduced quality of life were investigated in 596 long-term treated coeliac patients and compared with healthy controls. In Study III, the composition of the duodenal microbiota was compared in 34 treated coeliac patients with and without persistent symptoms. Further, in Study IV, dietary factors and markers of epithelial stress, innate immunity and epithelial integrity were compared in 47 treated coeliac disease patients with and without persistent symptoms. In Study I, symptoms were alleviated after patients began dietary treatment, yet short-term treated patients had excessive diarrhoea. Almost a quarter of the long-term treated patients had persistent gastrointestinal symptoms compared with healthy controls, reflux being the most frequent symptom. The symptoms of coeliac disease patients were variable and considered mild to moderate compared with other gastrointestinal diseases. Study II showed that a long diagnostic delay, severe symptoms before diagnosis and the presence of thyroid disease, other gastrointestinal disease, food intolerance or any coeliac disease-associated comorbidity increased the risk of persistent symptoms. Furthermore, a long diagnostic delay, current gastrointestinal symptoms and psychiatric comorbidity increased the risk of a reduced health-related quality of life. In Study III, treated coeliac disease patients with ongoing gastrointestinal symptoms were shown to have different intestinal microbiota composition and a reduced bacterial richness compared with asymptomatic patients. Additionally, in Study IV, the treated coeliac patients with persistent symptoms were shown to have a significantly lower intake of fibre than asymptomatic patients. Symptomatic patients also had lower densities of CD3+ intraepithelial lymphocytes in their intestinal mucosa. No differences were observed in the other markers of epithelial stress, innate immunity, or epithelial integrity. The results of this dissertation show that persistent gastrointestinal symptoms are common in coeliac disease patients on a long-term gluten-free diet. Some symptoms may require long-term dietary treatment before alleviation, which should be taken into account by physicians treating coeliac disease patients. The findings also support the hypothesis that a low fibre intake and alterations in the intestinal microbiota may play a role in poor symptom response. The causality of these issues with respect to symptoms, as well as possible common mechanisms with irritable bowel syndrome, should be further investigated. Based on the present study, it is possible that an altered innate immune activation or epithelial integrity does not have a role in the development of persistent symptoms. However, findings in inflammatory cells suggest that the role of intraepithelial lymphocytes in coeliac disease may be more complex than previously thought

Pitkittyneitä vatsaoireita ja huonontunutta elämänlaatua ennustavat tekijät hoidossa olevilla keliaakikoilla

Vaikuttaa siltä, että monet keliaakikot kärsivät pitkittyneistä vatsavaivoista ja huonontuneesta elämänlaadusta tiukasta gluteenittomasta ruokavaliosta huolimatta. Tutkimuksessamme "Persistent symptoms and reduced quality of life in treated coeliac disease patiets: a large cross-sectional study" pyrimme löytämään ennustavia tekijöitä edellä mainittuihin ongelmiin. Koko maan kattavassa poikkileikkaustutkimuksessa 596 aikuista keliaakikkoa täyttivät suostumuslomakkeet ja strukturoidut kyselylomakkeet, jonka jälkeen heitä haastateltiin. Osallistujilta kysyttiin demografisia tietoja, heidän tautinsa kliinistä kuvaa, hoitoa, diagnoosiaikaa ja -paikkaa sekä keliakiaan liittyviä tai muita mahdollisia sairauksia. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja ruoansulatuskanavan oireiden arviointiin käytettiin validoituja, keliakiatutkimuksessa laajalti käytettyjä kyselylomakkeita. Pitäytymistä gluteenittomassa ruokavaliossa arvioitiin potilaan oman ilmoituksen sekä serologisten testien perusteella. Tuloksien analysointiin käytettiin binaarista logistista regressiota, jonka avulla laskettiin ristitulosuhteet (OR) sekä 95 % luottamusvälit. Diagnoosin saaminen työikäisenä sekä merkittävät tai pitkään jatkuneet oireet diagnoosihetkellä altistivat pitkittyneille, nykyhetkenä esiintyville oireille. Sen sijaan osallistujilla, jotka kärsivät diagnoosihetkellä suoliston ulkopuolisista oireista, oli vähemmän pitkittyneitä ruoansulatuskanavan oireita. Lisäksi kilpirauhassairaus, keliakiaan liittymättömät ruoka-aineintoleranssit, ruoansulatuskanavan sairaudet sekä mikä tahansa keliakiaan liittyvä liitännäissairaus altistivat pitkittyneille vatsavaivoille. Pitkä oireiden kesto ennen diagnoosin saamista sekä psykiatriset sairaudet altistivat huonontuneelle elämänlaadulle. Tutkimus osoitti, että merkittävä osa keliaakikoista kärsii pitkittyneistä vatsaoireista ja huonontuneesta elämänlaadusta tarkkaan noudatetusta ruokavaliosta huolimatta. Tutkimuksen tulokset tähdentävät keliakian varhainen toteamisen ja huolellisen hoidon tärkeyttä. Originally published: Paarlahti P, Kurppa K, Ukkola A, Collin P, Huhtala H, Mäki M, Kaukinen K.: Predictors of persistent symptoms and reduced quality of life in treated coeliac disease patients : a large cross-sectional study. BMC Gastroenterology 2013 Apr 30; 13(75

The use of peripheral blood mononuclear cells in celiac disease diagnosis and treatment

Introduction: Celiac disease is characterized by an abnormal immune activation driven by the ingestion of gluten from wheat, barley, and rye. Gluten-specific CD4+ T cells play an important role in disease pathogenesis and are detectable among peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Areas covered: This review summarizes the use of celiac disease patient PBMCs in clinical applications focusing on their exploitation in the development of diagnostic approaches and novel drugs to replace or complement gluten-free diet. Expert opinion: The most used PBMC-based methods applied in celiac disease research include ELISpot and HLA-DQ:gluten tetramer technology. ELISpot has been utilized particularly in research aiming to develop a celiac disease vaccine and in studies addressing the toxicity of different grains in celiac disease. HLA-DQ:gluten tetramer technology on the other hand initially focused on improving current diagnostics but in combination with additional markers it is also a useful outcome measure in clinical trials to monitor the efficacy of drug candidates. In addition, the technology serves well in the more detailed characterization of celiac disease-specific T cells, thereby possibly revealing novel therapeutic targets. Future studies may also reveal clinical applications for PBMC microRNAs and/or dendritic cells or monocytes present among PBMCs.acceptedVersionPeer reviewe

The use of peripheral blood mononuclear cells in celiac disease diagnosis and treatment

Introduction: Celiac disease is characterized by an abnormal immune activation driven by the ingestion of gluten from wheat, barley, and rye. Gluten-specific CD4+ T cells play an important role in disease pathogenesis and are detectable among peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Areas covered: This review summarizes the use of celiac disease patient PBMCs in clinical applications focusing on their exploitation in the development of diagnostic approaches and novel drugs to replace or complement gluten-free diet. Expert opinion: The most used PBMC-based methods applied in celiac disease research include ELISpot and HLA-DQ:gluten tetramer technology. ELISpot has been utilized particularly in research aiming to develop a celiac disease vaccine and in studies addressing the toxicity of different grains in celiac disease. HLA-DQ:gluten tetramer technology on the other hand initially focused on improving current diagnostics but in combination with additional markers it is also a useful outcome measure in clinical trials to monitor the efficacy of drug candidates. In addition, the technology serves well in the more detailed characterization of celiac disease-specific T cells, thereby possibly revealing novel therapeutic targets. Future studies may also reveal clinical applications for PBMC microRNAs and/or dendritic cells or monocytes present among PBMCs.acceptedVersionPeer reviewe