Mixed Effects Modelling and Optimal Design of TNFα Response in LPS Challenge Studies - Methods and Applications in Drug Discovery

\u27\u27Endotoxin and mycoplasma are Nature’s darkest secrets. If they are ever solved, Hell itself will open.\u27\u27 - Lewis Thomas* Endotoxin, or lipopolysaccharides (LPS), are heterogeneous components from the cell wall of Gram-Negative bacteria and a common challenger in the field of drug discovery. In challenge studies a system is provoked by a challenger, such as LPS, which is a commonly used design when studying respiratory and immune-mediated diseases. Unfortunately, LPS challenge experiments with the purpose of determining the inhibiting effect of a drug on a biomarker, such as tumour necrosis factor alpha (TNFα), gives complex data from which it is difficult to determine the drug effect. This thesis is based on three papers and focuses on the complexity of TNFα response data from LPS challenge studies and how mathematical tools can simplify the estimation of the pharmacodynamic effect of the drug.The first paper presents a second-generation TNFα turnover model able to capture TNFα response data from an extensive data set, using the non-linear mixed effects (NLME) modelling framework. The second paper uses the developed second-generation model for improvement of the experimental design in LPS challenge studies, in order to make the TNFα response data from LPS challenge studies as informative as possible. The third and last paper describes a user-friendly software package in Mathematica for estimation and evaluation of NLME models, called NLMEModeling, where the dynamical systems can be described either as ordinary or stochastic differential equations.*K. Brigham, editor. Endotoxin and the lungs, volume 77. Marcel Dekker Inc., New York, 1994. ISBN 0-8247-9222-X

Kantzonsskötsel sett över tid i Krycklans avrinningsområde : har sammansättningen i kantzoner påverkats av tidigare skogsskötsel sedan 1963?

Ecosystem services and many conflicting interests make management of small streams in the forest an important topic. Streams need to be protected in a way that maintains water quality, quantity and riparian characteristics. In 2013 the Swedish Forest Agency presented new Strategic Management Objectives (SMOs or “målbilder”), that included directives for protecting streams in the forest by better management of riparian zones and creation of buffers. The aim of this study was to determine how past forest management has affected riparian zones. The data was collected within the Krycklan Catchment Study area in Vindeln, Västerbotten County, Sweden in autumn of 2019. Characteristics of the riparian zones, such as species richness of woody plants and the presence of stumps, were inventoried and have been analysed both over time and at different distances from the stream. Additionally, a subjective visual analysis of aerial photos (from 1963 to 2013) and a measure of the buffer width left after a harvest were made. The results showed a connection between both species richness of all woody plants and deciduous species related to distance from stream and age class. Presence of stumps for deciduous trees decreased over time. There were also differences in riparian buffer width over time. It was difficult to see a correlation between past forest management and the components inventoried in riparian zones. The changes in the Forestry Act in 1993 could have had some effect on the protection of streams. The SMOs from 2013 have not yet had an effect on riparian zones.Ekosystemtjänster och många intressenter gör skydd av små vattendrag i skogen till en viktig fråga. Vattendragen måste skyddas och skötas så kvaliteten och kvantiteten inte sjunker. Politik och lagar har reglerat hur skogsbruk ska bedrivas och 2013 kom nya målbilder vilket kunde utveckla skydd för vattendrag ytterligare. Målet med detta kandidatarbete var att se hur den historiska skogsskötseln har påverkat och utvecklat kantzoner över tid. Denna infallsvinkel är intressant för framtida skötsel och skydd av dels vattendrag men också av skogens- och vattnets ekosystem. Datat som är använt kommer från Krycklans avrinningsområde, Vindeln, Västerbottens län, Sverige och är insamlat hösten 2019. Olika komponenter i kantzonen som till exempel artrikedom och förekomst av stubbar har inventerats och analyserats. För att komplettera analysen har subjektiva analyser gjorts av flygfoton (från 1963 till 2013) och bredden på lämnade kantzoner efter avverkning har mätts. Resultatet visade att det fanns ett samband mellan de olika inventerade komponenterna och åldersklass respektive avstånd från vattendraget. Det syntes skillnad i bredd på kantzoner som var lämnade innan och efter 1993. Det var svårt att se en korrelation mellan tidigare skogsskötsel och de inventerade komponenterna i kantzoner. Ändringarna i Skogsvårdslagen 1993 kan ha haft en effekt på kantzoner och det önskade skyddet av vattendrag. Målbilderna från 2013 har inte påverkat zonerna i denna studie

NLMEModeling: A Wolfram Mathematica Package for Nonlinear Mixed Effects Modeling of Dynamical Systems

Nonlinear mixed effects modeling is a powerful tool when analyzing data from several entities in an experiment. In this paper, we present NLMEModeling, a package for mixed effects modeling in Wolfram Mathematica. NLMEModeling supports mixed effects modeling of dynamical systems where the underlying dynamics are described by either ordinary or stochastic differential equations combined with a flexible observation error model. Moreover, NLMEModeling is a user-friendly package with functionality for model validation, visual predictive checks and simulation capabilities. The package is freely available and provides a flexible add-on to Wolfram Mathematica

Optimizing study design in LPS challenge studies for quantifying drug induced inhibition of TNFα response: Did we miss the prime time?

In this work we evaluate the study design of LPS challenge experiments used for quantification of drug induced inhibition of TNFα response and provide general guidelines of how to improve the study design. Analysis of model simulated data, using a recently published TNFα turnover model, as well as the optimal design tool PopED have been used to find the optimal values of three key study design variables – time delay between drug and LPS administration, LPS dose, and sampling time points – that in turn could make the resulting TNFα response data more informative. Our findings suggest that the current rule of thumb for choosing the time delay should be reconsidered, and that the placement of the measurements after maximal TNFα response are crucial for the quality of the experiment. Furthermore, a literature study summarizing a wide range of published LPS challenge studies is provided, giving a broader perspective of how LPS challenge studies are usually conducted both in a preclinical and clinical setting

Second-generation TNFα turnover model for improved analysis of test compound interventions in LPS challenge studies

This study presents a non-linear mixed effects model describing tumour necrosis factor alpha (TNFα) release after lipopolysaccharide (LPS) provocations in absence or presence of anti-inflammatory test compounds. Inter-occasion variability and the pharmacokinetics of two test compounds have been added to this second-generation model, and the goal is to produce a framework of how to model TNFα response in LPS challenge studies in vivo and demonstrate its general applicability regardless of occasion or type of test compound. Model improvements based on experimental data were successfully implemented and provided a robust model for TNFα response after LPS provocation, as well as reliable estimates of the median pharmacodynamic parameters. The two test compounds, Test Compound A and roflumilast, showed 81.1% and 74.9% partial reduction of TNFα response, respectively, and the potency of Test Compound A was estimated to 0.166 \ub5mol/L. Comparing this study with previously published work reveals that our model leads to biologically reasonable output, handles complex data pooled from different studies, and highlights the importance of accurately distinguishing the stimulatory effect of LPS from the inhibitory effect of the test compound

Minusränta - reagerar vi olika?

Minusränta har blivit ett högaktuellt ämne i dagens ekonomiska situation runt om i världen. Denna uppsats undersöker hur låg ränta olika grupper i samhället är villiga att acceptera innan de övergår från bankkonton till andra spar- och investeringsalternativ. Syftet är att prognostisera hur grupperna kan tänkas reagera och agera till följd av införandet av en negativ inlåningsränta, samt vilka konsekvenser detta kan medföra för ekonomin. Enkät-undersökningen visade att den genomsnittliga lägsta accepterade räntenivån ligger mycket nära 0 %, med små avvikelser för olika samhällsgrupper. Framförallt framgår det att höginkomsttagare och pensionärer kräver en högre ränta, medan egenföretagare accepterar lägst ränta. Det faktiska beteendet i en situation med minusränta beror dock på hur länge den förväntas vara samt hur lågt räntan sjunker. Utifrån genomförd regressionsanalys drogs slutsatsen att variablerna är signifikant gemensamt förklarande för den lägsta acceptabla räntenivån. Sett till individuella variabler var det främst erfarenhet kring finansiella investeringsalternativ och huruvida en individ har en avgift på sitt bankkonto som signifikant påverkade den lägsta acceptabla räntenivån. När det gäller alternativa investeringsformer vid en för låg ränta, föredrar majoriteten av respondenterna fonder och aktier

Kvinnors sexuella hälsa efter vaginal förlossning: en enkätstudie om sexuell hälsa 6-24 månader postpartum

Bakgrund: Ett vanligt förekommande problem postpartum är att kvinnors sexuella hälsa försämras. Vid eftervårdsbesöket hos barnmorskan uppmärksammas inte detta tillräckligt. Syfte: Syftet med studien var att undersöka kvinnors sexuella hälsa mätt med instrumentet Female Sexual Function Index (FSFI), 6-24 månader efter vaginal förlossning samt att undersöka om det finns skillnader med avseende på paritet, samlagssmärta innan förlossning, bristning, episiotomi, instrumentell förlossning och amning. Syftet var också att undersöka hur stor andel av kvinnorna som blir tillfrågade om sexuell hälsa vid eftervårdsbesöket hos barnmorskan. Metod: En kvantitativ tvärsnittsstudie med internetbaserade enkäter tillämpades. Den svenska validerade versionen av Female Sexual Function Index, FSFI, användes samt tillägg av egenformulerade frågor. Resultat: Sannolikheten för sexuell dysfunktion ökade efter vaginal förlossning. Samlagssmärta innan förlossning, bristning och amning var faktorer som ökade sannolikheten. Endast en fjärdedel av kvinnorna hade ett samtal kring sitt sexualliv vid eftervårdsbesöket. Slutsats: Det krävs mer forskning, utbildning och kunskap kring sexuell hälsa postpartum

Det digitaliserade samhället – så har det påverkat Dubrovniks turismaktörers arbete med marknadsföring

Metod: Denna studie har utgått från en kvalitativ metod. Det har använts två metoder eftersom det bidragit till att studien skapat en mer korrekt bild av området som undersökts. De metoder som använts är kvalitativa intervjuer och iakttagelser. Teorier: Olika teoretiska ansatser har diskuteras i koppling till begreppet förtroende. Teorierna har delats upp i fysiska marknadsföringskanaler och digitala marknadsföringskanaler. Inom de fysiska diskuteras turistinformationscenter, TIC:s, och word-of-mouth, WOM, som marknadsföringskanaler. Inom de digitala resoneras det om digitala medier och elektronisk word- of-mouth, eWOM, som marknadsföringskanaler. Dessa teoretiska ansatserna har legat till grund för analysen och diskussionen av det empiriska materialet. Slutsatser: En slutsats som dras är att Dubrovniks aktörer inte påverkats av hur de förhåller sig till marknadsföringsverktyget sociala medier. En annan slutsats är att Dubrovniks aktörer inte lägger några större resurser i form av pengar och tid på marknadsföring eftersom det oavsett är en välbesökt destination bland annat på grund av de filmer och serier som spelats in där. Vidare är ytterligare en slutsats att aktörerna å ena sidan blivit påverkade av hur de förhåller sig till digitaliseringen eftersom att konsumenter sprider information om dem genom digitala medier, vilket är en slags marknadsföring för aktörerna. Å andra sidan har aktörernas förhållningssätt inte påverkats då de själva inte väljer att använda sociala medier i så stor utsträckning eftersom att konsumenterna gör detta åt dem. En annan slutsats är att enligt aktörernas uppfattning har generationstillhörighet en påverkan på vilka marknadsföringskanaler som upplevs som förtroendeingivande. Dessutom dras slutsatsen att de marknadsföringskanaler som aktörerna menar att konsumenterna bör finna förtroendeingivande inte är detsamma som aktörerna upplever att konsumenterna faktiskt gör. Den sista slutsatsen är att aktörerna värdesätter word-of-mouth vilket görs med anledning av att aktörerna upplever att konsumenter värdesätter denna kommunikation och att aktörerna upplever att konsumenter finner denna marknadsföring som mest förtroendeingivande

Machine Learning Techniques for Gait Analysis in Skiing

We investigate the use of supervised machine learning on data from ski-poles equipped with force sensors, with the goal of auto- matically identifying which sub-technique the skier is using. Our first contribution is a demonstration that sub-technique identification can be done with high accuracy using only sensors in the pole. Secondly, we also compare different machine learning algorithms (LSTM neural networks and random forests) and highlight their respective strengths and weaknesses, providing practitioners working with sports data some guidance for choice of machine learning algorithms

Activation of activin receptor-like kinases curbs mucosal inflammation and proliferation in chronic rhinosinusitis with nasal polyps

Chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) is a widespread disease causing obstruction of the nasal cavity. Its cause remains unclear. The transforming growth-factor beta (TGF-beta) superfamily and their receptors, termed Activin receptor-like kinases (ALKs), have recently been suggested to play a role in local airway inflammation, but have so far not been evaluated in human nasal epithelial cells (HNECs) from CRSwNP patients. We demonstrated that ALK1-7 were expressed in the nasal polyp epithelium, and the expression of ALK1-6 was markedly elevated in polyps compared to nasal mucosa from healthy controls. Stimulation with the ALK ligand TGF-beta 1 decreased Ki67 expression in HNECs from CRSwNP patients, not evident in controls. Likewise, TGF-beta 1, Activin A and Activin B, all ALK ligands, decreased IL-8 release and Activin A and Activin B reduced ICAM1 expression on HNECs from CRSwNP patients, not seen in controls. Pre-stimulation with TGF-beta 1, Activin A, BMP4 and Activin B attenuated a TNF-ainduced ICAM1 upregulation on HNECs of CRSwNP. No effect was evident in controls. In conclusion, an increased expression of ALK1-6 was found on polyp epithelial cells and ligand stimulation appeared to reduce proliferation and local inflammation in polyps