Rôle de la protéine Gas6 dans le foie en régénération à partir d'hépatocytes ou à partir de cellules précurseurs (les cellules ovales)

Lors de la régénération hépatique, les cellules étoilées du foie (CEF) s'activent en myofibroblastes (CEF/MFB) et jouent un rôle clé dans le remodelage matriciel et la réparation tissulaire. Une hépatite induite chez le rat, par l'injection de tétrachlorure de carbone (CC14), entraîne une induction de l'expression de la protéine Gas6 dans les CEF/MFB ainsi que dans les macrophages inflammatoires qui infiltrent les zones centrolobulaires nécrosées. Nous avons montré un effet anti-apoptodique de Gas6 sur des CEF et des CEF/MFB en culture. Après une injection de CC14 à des souris déficientes pour Gas6, nous avons observé un retard dans la réparation tissulaire, étroitement lié à un défaut d'accumulation de CEF/MFB et à un recrutement très limité de monocytes inflammatoires impliqués dans l'activation des CEF en CEF/MFB. In vitro, des propriétés chimiotactiques de Gas6 sur les monocytes circulants ont été mises en évidence. Lorsque la prolifération des hépatocytes résiduels est altérée, le foie régénère à partir de cellules précurseurs intra-hépatiques : les cellules ovales. Dans ce type de régénération, induite chez le rat après une hépatectomie partielle associée à un traitement à l'acétylaminofluorène, les cellules ovales qui s'accumulent transitoirement dans les zones périportales, expriment fortement la protéine Gas6. In vitro, nous avons aussi montré un effet anti-apoptotique de Gas6 sur les cellules WB-F344 utilisées comme modèle de cellules ovales. Gas6 joue donc un rôle dans la régénération hépatique en favorisant le recrutement de cellules inflammatoires, ainsi que l'accumulation transitoire de CEF/MFB et de cellules ovales, en les protégeant contre l'apoptose.In liver regeneration, hepatic stellate cells (HSC) activate into myofibroblasts (HSC/MFB) and play a key role in matrix remodelling and tissue repair. Carbon tetrachloride (CC14)-induced hepatitis leads to Gas6 protein induction in HSC/MFB as well as in infiltrated inflammatory monocytes in centrilobular necrotic areas. An anti-apoptotic effect of Gas6 was shown in cultured HSC and HSC/MFB. In Gas6-deficient mice after CC14-injection, we observed a delay in tissue repair associated with a defect in HSC/MFB accumulation, and a small number of recruited inflammatory monocytes involved in HSC activation into HSC/MFB. In vitro, chemotactic properties of Gas6 were shown on peripheral blood monocytes. When the proliferation of residual hepatocytes is altered, liver regeneration occurs from intra-hepatic precursor cells : the oval cells. In such a regeneration obtained in the rat after partial hepatectomy associated with an acetylaminofluorene treatment, we observed a periportal accumulation of oval cells, which also expressed Gas6. In vitro, we also showed the anti-apoptotic effect of Gas6 on WB-F344 cells used as an oval cell model. Thus, Gas6 plays a role in liver regeneration by favouring inflammatory cell recruitment, and the accumulation of HSC/MFB and oval cells by protecting them against apoptosis.PARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF

Rôle de la protéine Gas6 et des cellules précurseurs dans la stéatohépatite et la fibrose hépatique

Pas de résumé françaisPas de résumé anglaisPARIS-EST-Université (770839901) / SudocSudocFranceF

Liver precursor cells increase hepatic fibrosis induced by chronic carbon tetrachloride intoxication in rats.: LPC aggravates liver CCl4-induced fibrosis

International audienceHepatic fibrosis, the major complication of virtually all types of chronic liver damage, usually begins in portal areas, and its severity has been correlated to liver progenitor cells (LPC) expansion from periportal areas, even if the primary targets of injury are intralobular hepatocytes. The aim of this study was to determine the potential fibrogenic role of LPC, using a new experimental model in which rat liver fibrosis was induced by chronic carbon tetrachloride (CCl(4)) administration for 6 weeks, in combination with chronic acetylaminofluorene treatment (AAF), which promotes activation of LPC compartment. Treatment with CCl(4) alone caused a significant increase in serum transaminase activity as well as liver fibrosis initiating around central veins and leading to formation of incomplete centro-central septa with sparse fibrogenic cells expressing α-smooth muscle actin (αSMA). In AAF/CCl(4)-treated animals, the fibrogenic response was profoundly worsened, with formation of multiple porto-central bridging septa leading to cirrhosis, whereas hepatocellular necrosis and inflammation were similar to those observed in CCl(4)-treated animals. Enhanced fibrosis in AAF/CCl(4) group was accompanied by ductule forming LPC expanding from portal areas, αSMA-positive cells accumulation in the fibrotic areas and increased expression of hepatic collagen type 1, 3 and 4 mRNA. Moreover, CK19-positive LPC expressed the most potent fibrogenic cytokine transforming growth factor-β (TGFβ) without any expression of αSMA, desmin or fibroblast-specific protein-1, demonstrating that LPC did not undergo an epithelial-mesenchymal transition. In this new experimental model, LPC, by expressing TGFβ, contributed to the accumulation of αSMA-positive myofibroblasts in the ductular reaction leading to enhanced fibrosis but also to disease progression and to a fibrotic pattern similar to that observed in humans