Regular albuterol or nedocromil sodium — effects on airway subepithelial tenascin in asthma

AbstractBoth albuterol and nedocromil sodium have been recognized to possess certain anti-inflammatory properties. However, there are no data on the impact of these drugs on the pathophysiology of the bronchial extracellular matrix in asthma characterized by enhanced tenascin (Tn) expression, known to occur proportional to the severity of asthma. This paper reports data from a morphometric study on the effects of regular treatment with inhaled albuterol or nedocromil sodium on the extent of bronchial subepithelial deposition of Tn, collagen types III, IV, and VII and mucosal infiltration with macrophages.Thirty-two patients (14 women) with chronic asthma, aged 38·7 years (median) with a median forced expiratory volume in 1 sec (FEV1) of 74·4% predicted, were selected to undergo fibre-optic bronchoscopy with bronchial biopsies before and after 12 weeks of treatment with either inhaled albuterol 0·2 mg or nedocromil sodium 4 mg four times daily according to a double-blind protocol. Cryostat sections of the biopsy specimens were studied by indirect immunostaining techniques using monoclonal antibodies and computer-assisted quantitative image analysis.Albuterol treatment significantly reduced the median thickness of subepithelial Tn expression from 9·7 to 6·3 μm (P=0·023) and macrophage numbers in the epithelium (P=0·034), lamina propria (P=0·039) and entire mucosa (P=0·033), whereas nedocromil sodium had no effect. Expression of the collagen types was not affected by either treatment. There was no identifiable statistical difference between the two treatments for any of the outcome variables measured. Nevertheless, the results demonstrate that even a short-acting β2-agonist may exert anti-inflammatory potential sufficient to interfere with the basic mechanisms of asthma as shown by reduction of subepithelial Tn content and mucosal macrophage count

4pi Models of CMEs and ICMEs

Coronal mass ejections (CMEs), which dynamically connect the solar surface to the far reaches of interplanetary space, represent a major anifestation of solar activity. They are not only of principal interest but also play a pivotal role in the context of space weather predictions. The steady improvement of both numerical methods and computational resources during recent years has allowed for the creation of increasingly realistic models of interplanetary CMEs (ICMEs), which can now be compared to high-quality observational data from various space-bound missions. This review discusses existing models of CMEs, characterizing them by scientific aim and scope, CME initiation method, and physical effects included, thereby stressing the importance of fully 3-D ('4pi') spatial coverage.Comment: 14 pages plus references. Comments welcome. Accepted for publication in Solar Physics (SUN-360 topical issue

New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias

Characterization of the genetic landscape of Alzheimer's disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/'proxy' AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele

The solar particle acceleration radiation and kinetics (SPARK) mission concept

Particle acceleration is a fundamental process arising in many astrophysical objects, including active galactic nuclei, black holes, neutron stars, gamma-ray bursts, accretion disks, solar and stellar coronae, and planetary magnetospheres. Its ubiquity means energetic particles permeate the Universe and influence the conditions for the emergence and continuation of life. In our solar system, the Sun is the most energetic particle accelerator, and its proximity makes it a unique laboratory in which to explore astrophysical particle acceleration. However, despite its importance, the physics underlying solar particle acceleration remain poorly understood. The SPARK mission will reveal new discoveries about particle acceleration through a uniquely powerful and complete combination of γ-ray, X-ray, and EUV imaging and spectroscopy at high spectral, spatial, and temporal resolutions. SPARK’s instruments will provide a step change in observational capability, enabling fundamental breakthroughs in our understanding of solar particle acceleration and the phenomena associated with it, such as the evolution of solar eruptive events. By providing essential diagnostics of the processes that drive the onset and evolution of solar flares and coronal mass ejections, SPARK will elucidate the underlying physics of space weather events that can damage satellites and power grids, disrupt telecommunications and GPS navigation, and endanger astronauts in space. The prediction of such events and the mitigation of their potential impacts are crucial in protecting our terrestrial and space-based infrastructure

Tratamento a longo prazo com budesonido inalado em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crónica, que mantêm hábitos tabágicos

RESUMO: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) é caracterizada por uma limitação progressiva e predominantemente irreversivel do débito das vias aéreas. O declinio da função pulmonar na DPOC relacionase com a presenya de alteraçõs inflamatórias nas vias aéreas e no parênquima pulmonar. A intlamação das vias aéreas na DPOC difere da que ocorre na asma. Os glucocorticóides inalados são usados com sucesso na asma e alguns estudos de monstraram um efeito destes fármacos na intlamação das vias aéreas na DPOC. Neste estudo, os autores testaram a hipótese de que um tratamento regular com budesonido inalado poderia reduzir a taxa de declínio da função pulmonar em doentes com DPOC ligeira que mantinham os habitos tabágicos.Tratouse de um estudo multicêntrico aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, que incluiu 1277 doentes, com idade media de 52 anos, sendo 73% do sexo masculino, fumadores de uma média de 39 UMA, com um volume expiratório máximo no 1° segundo (FEV 1) médio de 77% do valor teórico e uma fraca reversibilidade a 1 mg de terbutalina inalada (em média: 2.85% do valor teórico). Foram medicados com 400 μg duas vezes por dia ou placebo, inalados através de um sistema de inalador de pó seco (Turbuhaler), durante um período de três anos.Nos 912 doentes que completaram o estudo, verificouse um declínio médio do FEV1 pós-broncodilatador de 140 ml no grupo do budesonido e de 180 ml no grupo placebo, no final dos 3 anos (p=0.05). Nos primeiros 6 meses do estudo, o FEV1 melhorou 17 ml/ano no grupo do budesonido e teve um declínio de 81 milano no grupo placebo (p0.36).Os autores conclucm que o eteito global do tratamento com budesonido nos doentes com DPOC nos 3 anos de estudo foi limitado, quando comparado com o efeito que é obtido nos doentes asmáticos O pequeno efeito benéfico na função pulmonar que ocorre no inicio do tratarnento e o possivel efeito benético mais pronunciado no subgrupo de doentes com menor carga tabágica, devem ser contrabalançados com o risco de efeitos secundáios locais e sistémicos. COMENTÃRIO: O processo innamatório que envolve as vias aéreas na asma e na DPOC em tase clinicamente estável é diferente, predominando na asma os linfocitos CD4+, os eosinófilos e os mastócitos, enquanto que na DPOC, o infiltrado inflamatório é sobretudo composto por neutrófilos, macrófagos e linfocitos CD8+. A eosinofilia das vias aéreas não é patognomónica da asma, ocorrendo também nas exacerbações da DPOC (1).A reversibilidade aos corticosteróides na DPOC é encontrada em cerca de 10 a 15% dos doentes (2). O número de neutrófilos obtido a partir do liquido do lavado brônquico correlacionase com o grau de limitação da função pulmonar e com a carga tabágica (3). O tratamento de doentes com DPOC com 1500 μg de dipropionato de beclomctasona por dia durante 2 meses, induziu uma redução de 27% dos neutrófilos e de 42% do total de células nas amostras obtidas por expectoração induzida, mas não teve qualquer efetto nos parametros espirométricos (4).A reversibllidade obtida em 12 dos 25 doentes com DPOC submetidos a um curso de 1.5 mg/kg/dia de prednisolona durante 15 dias, definida como um aumento do valor de FEV1 de pelo menos 12% com um aumento absolutoâ¥200 ml, correlaciona-se com um número significativamente aumentado de eosmófilos na biópsta pulmonar, valores mais elevados de proteína catiónica do eosinófilo no liquido do lavado bronco-alveolar e um espessamento marcado da membrana basal reticular, comparativamente aos doentes que não responderam a esta terapêutica (5).A reversibllidade aos corticóides na DPOC parecc pois relacionarse com marcadores que são comuns na asma. Outros estudos demonstram que os corticóides inalados não afectam o número de macrófagos recuperado pela expectoração induzida, mas reduzem o número de neutrófilos e melhoram outros parâmetros inflamatórios como a extravasão de macromoléculas e proteinas plasmáticas para as vias aéreas (SAETTA M, comunicação oral, Lisboa 1999).Os efeitos a curto prazo do tratamento com corticosteróides orais nas exacerbações da DPOC, com beneficio clinico signficativo e encurtamento da estadta hospitalar foram demonstrados em dois estudos recentes (6,7). A prescrição de corticóides orais no tratamento das exacerbações da DPOC (ex: 40 mg de prednisolona/dia ou equivalente durante 2 semanas) é aconselhada nas recomendações preliminares do projecto GOLD (Global lmllative for Obstructive Lung Disease), não sendo recomendado o seu uso crómco em doentes estáveis, pela má relação beneficios/riscos.Nos últimos anos têm sido publicados múltiplos estudos que utilizam os corticóides inalados em doentes com DPOC, visando em particular os efettos a curto prazo, em pequenos grupos de doentes Contudo, sendo a taxa de declínio acelerado da função pulmonar, um dos factores que tem maior peso predictivo ncgativo na evolução desta doença, as atenções estao agora voltadas para os efeitos destes fármacos a longo prazo e em grandes grupos de doentes. Uma meta-análise publicada recentemente demonstra uma evolução benéfica do FEV1 durante dois anos de tratamento com doses relativamente altas de corticóides inalados (800 e 1500 μg de beclometasona ou 1600 μg de budesonido diariamente) (8).Três grandes estudos avaliaram o efeito dos corticóides inalados na taxa de declinio do FEY 1 num periodo de 3 anos. No Copenhagen City Lung Study foi recrutada da comunidade uma coorte de 290 doentes com DPOC Ugeira (FEV1 médio: 2.5 L), que após um tratamento inicial com budesonido em altas doses, recebeu 800 μg de budesonido/dia. Não se observou diferença na taxa de decllnio da função pulmonar entre o grupo tratado activamente e o grupo placebo (9). O estudo EUROSCOP, aqui apresentado, envolveu doentes com obstrução ligeira a moderada, e demonstrou uma melhoria significativa do FEV1 nos primeiros 3 a 6 meses de tratamento com budesonido inalado. Contudo, no restante periodo do estudo, o declinio do FEV1 foi idêntico ao observado no grupo placebo. No estudo ISOLDE (Inhaled Steroids in Chronic Obstructive Lung Disease in Europe), os 990 doentes envolvidos tinham uma DPOC grave, com FEV1 de cerca de 1.3 L. Tal como no EUROSCOP, verificouse uma melhoria do FEV1 pós-broncodilatador nos primeiros 3 a 6 meses após o tratamento com corticóide inalado, desta vez com fluticasona 500 μg duas vezes por dia, não se verificando diferenças na taxa de declinio após esta melhoria. Tratando-se de doentes com maior gravidade, apresentavam a priori grande numero de exacerbações, tendo o grupo tratado com fluticasona reduzido em 25% a taxa de exacerbações nos 3 anos do estudo. O estudo ISOLDE avaliou também os parâmetros de qualidade de vida relacionada com a saúde, através do questionário respiratário de St. George (de Paul Jones), verilicandose que o tratamento com fluticasona reduziu significativamente a taxa de declinio do estado de saude, no que concerne os sintomas, a actividade eo impacto da doenva (10).Uma análise conjunta destes 3 estudos, poderá dar-nos o 'espectro' da resposta aos corticóides inalados. seleccionando os doentes em estadio moderado a grave, como aqueles que aparentemente mais beneficiarão com esta terapêutica. Não existindo marcadores biológicos de fácil acesso que possam predizer a resposta à corticoterapia, as indicações terapêuticas devem ser o mais possível baseadas na evidência, ou seja nos efeitos documentados na função pulmonar e na qualidade de vida. As recomendaçõoes do projecto GOLD para a terapÄutica com corticóides inalados são:Os doentes com DPOC moderada, que mantêm sintomas e limitação do débito aéreo, apesar do tratamento regular com broncodilatadores, devem receber um tratamento de 3 meses com doses moderadas de corticóides inalados. Quando é possivel demonstrar uma reversibil idade significativa e consistenle do FEV1 (pelo menos 200 ml) medido após broncodilatação, a corticoterapia inalada deve ser mantida.Os doentes com exacerbações frequentes (uma ou mais exacerbações por ano), bem como os doentes com DPOC grave, devem receber corticoterapia inalada regularmente (Pauwels R. Workshop GOLD; ERS 1999).As recomendações anteriores que sugeriam recorrer a curtos periodos de corticoterapia oral para predizer a resposta a corticoterapia inalada a longo prazo serão retiradas do conj unto das recomendações actuais, wna vez que o estudo ISOLDE provou que a resposta a primeira destas terapêuticas não prediz à resposta a última e por outro Jado, receiase que os doentes continuem a automedicar-se ab eternum com a corticoterapia oral. Palavras-chave: Corticosteróides inalados, Doença pulmonar obstrutiva crónica, Key-words: Corticosteroids, Chronic obstructive pulmonary diseas