Modeling external and internal drug exposure: assessing their causal biomedical consequences

C’est un fait notoire que beaucoup de patients ne suivent pas parfaitement le traitement prescrit par leur médecin mais se permettent bien des écarts. Cependant, à notre époque où les thérapies sont de plus en plus pointues et où, pour certaines maladies, un suivi strict du régime thérapeutique est essentiel, toute variation par rapport à ce régime peut être dommageable à l’efficacité du traitement. Cette non-adhésion aux traitements prescrits à été scientifiquement étudiée dès la seconde moitié du vingtième siècle et plus particulièrement, ces trente dernières années. Il a été ainsi prouvé qu’elle est une des causes premières dans la diversité des réponses cliniques aux traitements. Comme l’a dit le médecin général des Etats-Unis, Everett Koop, “Les médicaments ne fonctionnent pas pour des patients qui ne les prennent pas” (i.e. “Drugs don’t work in patients who don’t take them”). L’avènement des piluliers électroniques a révolutionné la recherche sur l’adhésion des patients au régime thérapeutique prescrit. En effet, ces piluliers permettent aujourd’hui de mémoriser l’historique de la prise du médicament de chaque patient grâce à un circuit électronique dans leur couvercle qui enregistre la date et l’heure de chaque ouverture. De telles nouvelles données devaient être exploitées de manière optimale. Comment y parvenir? Afin de répondre à cette question, il est tout d’abord nécessaire de préciser exactement la signification de ce concept d’‘adhésion à un traitement’ (en anglais: ‘adherence’ ou encore en français ‘observance’). Cette adhésion d’un patient à un traitement a été définie comme une mesure globale de la conformité de l’historique de prises de ce patient avec celui qu’il aurait connu s’il avait suivi le régime thérapeutique prescrit (Sackett and Haynes 1976). Une mesure globale est le plus souvent insuffisante pour une étude appronfondie des cas de non-adhésion. Pour le prouver, considérons par exemple le cas d’un patient qui doit prendre un médicament 2 fois par jour pendant 4 mois. S’il ne prend que la dose du matin pendant 4 mois, son adhésion sera évaluée à 50%. Toutefois, s’il prend ses deux doses correctement mais seulement pendant 2 mois puis qu’il stoppe le traitement, son adhésion sera également évaluée à 50%. PPourtant ces 2 types de comportement risquent d’engendrer des conséquences pharmacologiques bien différentes. On sépara alors le concept d’adhésion en trois composantes : l’initiation, l’exécution du régime thérapeutique et la persistance au traitement. Ainsi, dans le premier exemple repris ci-dessus, l’exécution du régime est incorrecte mais la persistance est maximale (4 mois) tandis que dans le second, l’exécution du régime est correcte mais plus la persistance (2 mois). La persistance correspond à la durée totale depuis l’initiation, correspondant à la première prise, jusqu’à l’arrêt du traitement. L’exécution du régime thérapeutique est une notion plus délicate à caractériser car elle peut varier de différentes manières et tout au long du traitement; c’est donc une variable multidimensionnelle. Elle résulte de la comparaison entre l’historique de prises du patient, tant que celui-ci est engagé dans le traitement, avec l’historique de prises attendu par le régime thérapeutique prescrit. Malheureusement, la mesure de l’exécution du traitement est trop souvent ramenée à un simple pourcentage (par exemple, le pourcentage des doses prescrites effectivement prises sur un intervalle de temps déterminé ou encore le pourcentage de jours où le nombre de doses prescrites à été respecté, etc...) que certains chercheurs exploitent en fixant arbitrairement une valeur qui permet de répartir les patients en deux groupes: ‘bons’ ou ‘mauvais’ exécutants. Cette valeur arbitrairement choisie fait pourtant bien peu de cas de cette question essentielle et toujours présente: ‘Comment peut-on juger si l’adhésion est suffisante?’. Pour illustrer la faiblesse de cette façon de faire, citons Harrigan (2005) qui montra que, pour des patients séropositifs, une haute mais non parfaite exposition au médicament, exposition que l’on aurait tendance à juger suffisante, peut s’avérer plus dommageable en terme de résistance au traitement qu’une plus faible exposition. En effet, sur base des relevés d’ordonnances pharmaceutiques (‘prescription refill data’), il montra que c’est dans la tranche 80% à 90% de doses achetées par rapport aux doses prescrites qu’il y a le plus risque de développer une résistance au traitement. Voilà donc pourquoi, dans la première partie de cette thèse, notre but a été d’étudier toute une série de façons de mesurer l’exposition au traitement afin de déterminer celle(s) qui engloberai(en)t le plus de caractéristiques de l’historique des prises. Après avoir présenté le concept d’adhésion au premier chapitre, nous avons examiné au chapitre suivant non seulement les pourcentages classiques de doses prises, mais aussi la variabilité du moment de la prise du médicament en prenant soin de distinguer l’étude des prises du matin de l’étude de celles du soir, la distribution des intervalles de temps entre les doses successives, l’occurrence de doses manquantes consécutives, etc... Nous avons ainsi obtenu 26 variables résumant l’historique de doses prises. Nous avons cherché ensuite à identifier 3 groupes de patients via la méthode de classification de Hartigan (Hartigan K-Means Clustering method). Notre but étant de caractériser l’exécution du traitement pour les patients de chaque groupe par les variables les plus pertinentes parmi les 26 variables obtenues, nous avons proposé un algorithme basé sur la théorie du ‘multidimensional scaling’ qui nous permet de garder les principales caractéristiques des données de chaque groupe malgré la réduction de l’ensemble des variables. Cela nous a permis de mettre en évidence que les variables sources principales de discrimination en groupes de patients sont relatives à la quantité de doses prises. Il s’est avéré que ces mêmes variables expliquent également la non-persistance des patients, tout comme certaines variables relatives à la variabilité dans les moments de prise du médicament. Cela conforte l’idée qu’une mauvaise exposition pourrait entraîner l’arrêt du médicament (non-persistance). Ces efforts de classification n’ont cependant pas suffi à obtenir une caractérisation claire des groupes de patients. En effet, chaque patient peut dévier du traitement prescrit de multiples et diverses façons durant son traitement (par exemple, une fois en manquant la dose du soir, une autre fois celle du matin, ou encore celle du samedi ou celle du mercredi ou en montrant une grande variabilité dans ses prises sur une certaine période,...). Dans un second temps, cherchant toujours une mesure de l’exposition au traitement englobant le plus de caractéristiques de l’historique des prises, nous avons investigué une mesure de l’exposition au traitement via la concentration du médicament dans le sang. Il s’agit donc d’une mesure ‘interne’ de l’exposition au traitement du patient. Elle combine les acquis de la pharmacocinétique à l’historique des prises du patient (Vrijens et al 2005b). Puisque cette mesure interne requiert l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique, ce type de modèle est présenté au Chapitre 3. Ensuite, au Chapitre 4, nous avons utilisé cette mesure interne de l’exposition pour comparer deux régimes de prises d’un médicament: une fois par jour (QD) et deux fois par jour (BID) pour des patients séropositifs. Nous avons ainsi pu montrer que le régime QD permet un moins grand nombre d’oublis du médicament que le régime BID par contre tout oubli affecte plus gravement la concentration du médicament dans le sang que le régime BID (L. Comté et al 2007). La deuxième partie de cette thèse a pour but d’intégrer les mesures d’exposition aux modèles statistiques permettant d’évaluer l’efficacité d’un traitement. Les méthodes statistiques classiques ne tiennent pas compte de la façon dont le traitement a été pris (exposition au traitement) et permettent donc seulement d’étudier l’effet moyen du traitement tel qu’il a été prescrit aux patients. Pourtant, dans certains cas, et surtout avec des traitements de longues durées (maladies chroniques : infection par VIH, diabète, etc), il devient intéressant, en vue de l’évaluation de l’effet d’un traitement, d’intégrer aux modèles la façon dont le patient a respecté le régime médicamenteux qui lui a été prescrit. Mais une difficulté apparaît puisque les modèles statistiques classiques de régression ne permettent pas l’interprétation causale directe de l’effet de la mesure de l’exposition sur la réponse clinique au traitement. En effet, l’exposition ne se mesurant qu’après l’échantillonnage, elle peut donc elle-même être influencée par la réponse clinique (Lee et al 1991; Goetghebeur and Pocock 1993). En présence de telles interactions possibles, des modèles spéciaux (‘causal models’) sont nécessaires pour une estimation non biaisée de l’effet de la dose prise. Jusqu’aujourd’hui, les méthodes basées sur les modèles structuraux moyens (structural mean models) développés par Robins (Robins 1994; Fisher-Lapp and Goetghebeur 1999) sont celles qui permettent le plus de flexibilité mais sont pourtant peu utilisées dans la pratique en raison de leur plus grande complexité par rapport aux modèles statistiques classiques. De ce fait, elles sont également moins souvent représentées dans les logiciels informatiques. Ainsi, au Chapitre 5, nous avons détaillé le modèle structural moyen log-linéaire ainsi qu’introduit un nouvel outil diagnostique pour les modèles structuraux moyens linéaires et log-linéaires. Nous avons ensuite appliqué ces modèles à un ensemble de données concernant des patients souffrant de problèmes gastriques, randomisés entre un traitement et un placebo tous deux prescrits ‘à la demande’. Ce régime, comme son nom l’indique, demande aux patients de prendre le médicament lorsque les symptômes apparaissent ce qui constitue un cas particulièrement représentatif de la nécessité d’utiliser un modèle spécial afin d’éviter un biais puisque l’exposition dépend de l’état clinique du patient (L. Comté et al 2009). Pour parachever cet ouvrage, nous avons combiné, au Chapitre 6, la mesure interne de l’exposition au traitement (via la pharmacocinétique) et les modèles structuraux, pour mesurer l’évolution de la charge virale en fonction de cette exposition interne pour des patients séropositifs n’ayant jamais reçu de traitement auparavant. Pour ce type de patients, la décroissance de la charge virale est en effet un bon indicateur du succès du traitement. Il devient dès lors intéressant de quantifier la relation causale entre l’exposition interne (mesure pharmacocinétique) et la décroissance de la charge virale. Comme on s’intéresse à l’évolution de cette charge virale au cours des visites, l’exposition interne sera mesurée entre chaque visite c’est-à-dire sur des intervalles de temps. Les modèles structuraux moyens emboîtés (Structural nested mean models) sont alors détaillés et ensuite utilisés afin d’estimer cette relation causale entre les différentes séquences d’expositions internes et l’évolution de la charge virale. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une réduction substantielle et significative de la charge virale pouvant être attribuée à l’exposition interne au médicament d’un patient tant qu’il est en phase décroissante. Cette réduction sera d’autant plus importante que la charge virale était élevée à la visite précédente (L. Comté et al 2011). En résumé, nous pensons que notre travail permet de mieux cibler le challenge d’une modélisation adéquate de l’exposition au traitement et donc l’utilité d’une mesure interne au patient. De plus, il permet de mieux comprendre l’impact de l’exposition au traitement sur l’efficacité d’un traitement

Aortic valve surgery in octogenarians: predictive factors for operative and long-term results

Objective: To assess factors influencing operative and tong-term outcome in octogenarians undergoing aortic valve surgery (AVR). Methods: Records of 220 consecutive octogenarians having AVR between 1992 and 2004 were reviewed, and follow-up obtained (99% complete). Of the group (mean age: 82.8 years; 174 females), 142 patients (65%) were in New York Heart Association (NYHA) class III-IV, 22 (10%) had previous myocardial infarction, 11 (5%) had previous coronary artery bypass grafting (CABG), and 8 (4%) had percutaneous aortic valvuloplasty. There were 44 urgent procedures (20%), and additional CABG was performed in 58 patients (26%). Results: Operative mortality was 13% (9% for AVR, 24% for AVR + CABG). Among the 29 patients who died, 14 (48%) were operated on urgently (32% mortality for urgent procedures). Causes of hospital death were respiratory insufficiency or infection in 16 patients (16/29 = 55%), myocardial, infarction in 8 (28%), stroke in 2 (7%), sepsis in 2 (7%), and renal failure in 1 (3%). Significant postoperative complications were atrial fibrillation in 48 patients (22%), respiratory insufficiency in 46 (21%), permanent atrio-ventricular bloc in 12 (5%), myocardial infarction in 10 (5%), hemodialysis in 4 (2%), and stroke in 4 (2%). Mean hospital and intensive care unit (ICU) stays were 17.6 +/- 5.2 and 6.9 +/- 3.4 days, respectively. Multivariate predictors (p < 0.05) of hospital death were urgent procedure, associated CABG, NYHA class IV, and percutaneous aortic valvuloplasty. Age, associated CABG, and urgent procedure were predictors of prolonged ICU stay. Mean follow-up was 58.2 months and actuarial 5-year survival was 73.2 +/- 6.9%. Age, preoperative myocardial infarction, urgent procedure, and duration of ICU stay were independent predictors of late death. Among 130 patients alive at follow-up, 91% were angina free and 81% in class I-II. Conclusions: AVR in octogenarians can be performed with acceptable mortality, although significant morbidity. These results stress the importance of early operation on elderly patients with aortic valve disease, avoiding urgent procedures. Associated coronary artery disease is a harbinger of poor operative outcome. Long-term survival and functional recovery are excellent. (c) 2007 European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Published by Elsevier B.V. All rights reserved

Estimation of HIV treatment-efficacy by combining structural nested mean models with pharmacokinetic models of antiretroviral drug exposure

peer reviewedThe aim of treating HIV-1-infected patients is to achieve and maintain suppression of viral load (VL). Achievement of this aim is thwarted by variable adherence to prescribed anti-retroviral drugs. Variable adherence to an antiretroviral regimen creates variability in the patient’s internal exposure to the drugs. Structural nested mean models (SNMMs) enabled us to estimate, during the initial phase of treatment, the relationship between variable internal exposure and VL, accounting for measured time-varying confounders and feedback relations using an antiretroviral regimen containing lopinavir/ritonavir (LPV/RTV, LPV/r). Our final SNMM predicts that the short term effect of treatment is modified by the most recent past VL, with higher initial VL’s being associated with larger treatment-induced reductions in VL for a given internal exposure to the drugs. Variation in internal exposure to LPV/r in the interquartile interval (P25%–P75%) only slightly affects the overall reduction in VL, supporting the conclusion that the relatively long duration of action of LPV/r lessens the impact on VL of the most frequently recurring intermittent lapses in dosing

Concurrent coronary and carotid artery surgery: factors influencing perioperative outcome and long-term results

Aims To assess risk factors for early and late outcome after concurrent carotid endarterectomy (CEA) and coronary artery bypass grafting (CABG). Methods and results Records of all 311 consecutive patients having concurrent CEA and CABG from 1989 to 2002 were reviewed, and follow-up obtained (100% complete). In the group (mean age 67 years; 74% males), 62% had triple-vessel disease, 57% unstable angina, 31% left main coronary stenosis, 19% congestive heart failure, and 35% either a history of vascular procedures or existing vasculopathies. Preoperative assessment revealed transient ischaemic attack in 16%, stroke in 7%, and bilateral carotid disease in 20%. There were 7% emergent and 19% urgent operations, and ascending aorta was described as atheromatous or calcified in 21%. Hospital death occurred in 19 patients, myocardial infarction in seven, and permanent stroke in 12. Significant multivariable predictors of hospital death were aortic calcifications, coexisting vasculopathy, and emergent procedure. Significant predictors of postoperative stroke were calcified or dilated aorta, and of prolonged hospital stay were advanced age, unstable angina, and coexisting vascular disease. For hospital survivors, 10-year actuarial late event-free rates were: death, 50%; myocardial infarction, 84%; stroke, 93%; percutaneous angioplasty, 95%; redo CABG, 98%; and all morbidity and mortality, 48%. Significant multivariable predictors of late deaths were coexisting vasculopathy, age, renal insufficiency, previous cardiac surgery, tobacco abuse, calcified or atheromatous aorta, and duration of intensive care unit stay. Conclusion Concurrent CEA and CABG can be performed with acceptable operative mortality and morbidity, and good long-term freedom from coronary and neurologic events. Atheromatous aortic disease is a harbinger of poor operative and long-term outcome

Linear and loglinear structural mean models to evaluate the benefits of an on-demand dosing regimen

Background Structural mean models can be used to estimate treatment efficacy when drug exposure varies. We applied stuctural mean model to evaluate the clinical benefits of a proton pump inhibitor prescribed to be taken as needed to alleviate epigastric pain. We also investigated a new diagnostic approach to evaluate model assumptions. Methods All patients were suffering from nonerosive reflux disease or functional ulcer-like dyspepsia and were prescribed a proton pump inhibitor to be taken as needed for relief of epigastric pain. The primary endpoint was a score variable that expresses the magnitude of gastro-intestinal symptoms at 8 weeks after randomization. We developed linear and loglinear versions of the structural mean models to derive an unbiased estimator of the reduction in symptom score as a function of exposure to the test drug. Semi-parametric models based on splines and corresponding simultaneous confidence bands identified the presence of potential interactions between drug exposure and baseline covariates. Results The on-demand dosing regimen generated a wide range of drug exposure. Application of SMM showed that the potential treatment-induced reduction in symptom score was much greater than the average treatment reduction observed in this population of patients. Our diagnostic tool was useful for detecting the interaction between drug exposure and baseline covariates. Limitations Analysis could only be performed over the first 2 months after randomization because, afterwards, many patients dropped out from the placebo group. Conclusions The structural mean model approach allows one to estimate treatment efficacy in the presence of variable drug exposure. Similar results were obtained using linear and loglinear structural mean model

Estimation of the comparative therapeutic superiority of QD and BID dosing regimens, based on integrated analysis of dosing history data and pharmacokinetics

Once-daily dosing almost invariably shows a slightly higher percentage of prescribed doses taken than does twice-daily dosing. Many pharmaceutical scientists, regulators, and prescribers have considered this finding to signify the therapeutic superiority of once-daily dosing. The therapeutically more relevant question, however, is not the percentage of prescribed doses taken but the comparative impact of missed doses on the pharmacologic effects of a drug under the two dosing regimens. A key point in this regard is that the pharmacokinetic equivalent of a single missed once-daily dose is 2-3 sequentially omitted twice-daily doses. Thus, an important parameter in comparing the two regimens is the probability of two or three twice-daily doses being sequentially omitted, versus the probability of missing a single once-daily dose. Our data indicate that the probability of sequential omission of 2-3 twice daily doses is half the probability of omission of a single once-daily dose. For that reason, a twice-daily regimen could prove to be superior to a once-daily regimen in maintaining drug concentrations within a therapeutically desirable range. A more important consideration, however, is to maintain not just the concentration of drug in plasma, but the drug's therapeutic action. The duration of therapeutic drug action following a last-taken dose is not only drug-specific, but also, for some drug, dependent on the pharmacodynamic properties. Judging the comparative superiority of one dosing regimen over another requires knowledge of the drug's duration action after a last-taken dose, plus knowledge of the comparative probabilities of the various patterns of dose omission. When applied to HIV protease inhibitors, a twice-daily regimen appears to be better than an once-daily regimen in maintaining therapeutically effective drug actions