Rate and Predictors of Self-Chosen Drug Discontinuations in Highly Active Antiretroviral Therapy-Treated HIV-Positive Individuals

Abstract Despite the clinical benefits of highly active antiretroviral therapy (HAART), sustained treatment remains a great challenge for HIV-infected people. The rate, consequences, and correlates of self-elected treatment interruptions (TI) are not known. The objectives of the study were to assess the rate of patient-elected TI in a cohort of HIVinfected people taking HAART, to evaluate whether patient-elected TI is correlated with suboptimal nonadherence, and to identify the predictors of self-chosen HAART interruptions. Using a Web-based cross-sectional survey beginning in January 2006 primary outcomes were: (1) reports of having asked their physician to interrupt the current regimen (AskDisc) and (2) reports of at least one interruption of a minimum of 1 day of any of the drugs included in the regimen (INTERR). Three hundred fifty-nine people were enrolled; 296 were taking HAART. Twenty-three percent self-reported suboptimal adherence, 45% reported AskDisc, and 25% INTERR. Forty percent of people reporting INTERR self-reported suboptimal adherence. As expected, AskDisc and INTERR were correlated with suboptimal adherence. The AskDisc group had higher CD4 cell counts and HIV RNA, more symptoms, and took more convenient regimens. The INTERR group had higher HIV RNA, were more likely to smoke, seek more information on HIV=AIDS, and less likely to take non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). The rate of self-chosen TI was high and often related to suboptimal adherence. These findings may help clinicians to better monitor patients, and identify patients for targeted counseling

Off-label long acting injectable antipsychotics in real-world clinical practice: a cross-sectional analysis of prescriptive patterns from the STAR Network DEPOT study

Introduction Information on the off-label use of Long-Acting Injectable (LAI) antipsychotics in the real world is lacking. In this study, we aimed to identify the sociodemographic and clinical features of patients treated with on- vs off-label LAIs and predictors of off-label First- or Second-Generation Antipsychotic (FGA vs. SGA) LAI choice in everyday clinical practice. Method In a naturalistic national cohort of 449 patients who initiated LAI treatment in the STAR Network Depot Study, two groups were identified based on off- or on-label prescriptions. A multivariate logistic regression analysis was used to test several clinically relevant variables and identify those associated with the choice of FGA vs SGA prescription in the off-label group. Results SGA LAIs were more commonly prescribed in everyday practice, without significant differences in their on- and off-label use. Approximately 1 in 4 patients received an off-label prescription. In the off-label group, the most frequent diagnoses were bipolar disorder (67.5%) or any personality disorder (23.7%). FGA vs SGA LAI choice was significantly associated with BPRS thought disorder (OR = 1.22, CI95% 1.04 to 1.43, p = 0.015) and hostility/suspiciousness (OR = 0.83, CI95% 0.71 to 0.97, p = 0.017) dimensions. The likelihood of receiving an SGA LAI grew steadily with the increase of the BPRS thought disturbance score. Conversely, a preference towards prescribing an FGA was observed with higher scores at the BPRS hostility/suspiciousness subscale. Conclusion Our study is the first to identify predictors of FGA vs SGA choice in patients treated with off-label LAI antipsychotics. Demographic characteristics, i.e. age, sex, and substance/alcohol use co-morbidities did not appear to influence the choice towards FGAs or SGAs. Despite a lack of evidence, clinicians tend to favour FGA over SGA LAIs in bipolar or personality disorder patients with relevant hostility. Further research is needed to evaluate treatment adherence and clinical effectiveness of these prescriptive patterns

The Role of Attitudes Toward Medication and Treatment Adherence in the Clinical Response to LAIs: Findings From the STAR Network Depot Study

Background: Long-acting injectable (LAI) antipsychotics are efficacious in managing psychotic symptoms in people affected by severe mental disorders, such as schizophrenia and bipolar disorder. The present study aimed to investigate whether attitude toward treatment and treatment adherence represent predictors of symptoms changes over time. Methods: The STAR Network \u201cDepot Study\u201d was a naturalistic, multicenter, observational, prospective study that enrolled people initiating a LAI without restrictions on diagnosis, clinical severity or setting. Participants from 32 Italian centers were assessed at three time points: baseline, 6-month, and 12-month follow-up. Psychopathological symptoms, attitude toward medication and treatment adherence were measured using the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), the Drug Attitude Inventory (DAI-10) and the Kemp's 7-point scale, respectively. Linear mixed-effects models were used to evaluate whether attitude toward medication and treatment adherence independently predicted symptoms changes over time. Analyses were conducted on the overall sample and then stratified according to the baseline severity (BPRS < 41 or BPRS 65 41). Results: We included 461 participants of which 276 were males. The majority of participants had received a primary diagnosis of a schizophrenia spectrum disorder (71.80%) and initiated a treatment with a second-generation LAI (69.63%). BPRS, DAI-10, and Kemp's scale scores improved over time. Six linear regressions\u2014conducted considering the outcome and predictors at baseline, 6-month, and 12-month follow-up independently\u2014showed that both DAI-10 and Kemp's scale negatively associated with BPRS scores at the three considered time points. Linear mixed-effects models conducted on the overall sample did not show any significant association between attitude toward medication or treatment adherence and changes in psychiatric symptoms over time. However, after stratification according to baseline severity, we found that both DAI-10 and Kemp's scale negatively predicted changes in BPRS scores at 12-month follow-up regardless of baseline severity. The association at 6-month follow-up was confirmed only in the group with moderate or severe symptoms at baseline. Conclusion: Our findings corroborate the importance of improving the quality of relationship between clinicians and patients. Shared decision making and thorough discussions about benefits and side effects may improve the outcome in patients with severe mental disorders

Studio degli analoghi della somatostatina e di agenti citotossici sull'apoptosi e sui pathways di trasduzione del segnale in cellule di carcinoma midollare della tiroide.

In questo progetto abbiamo valutato gli effetti di lanreotide (LAN), un analogo della somatostatina, in combinazione con IL-2 sulla proliferazione delle cellule di carcinoma midollare della tiroide TT. Il trattamento delle cellule di carcinoma midollare della tiroide umano TT con differenti concentrazioni di Lanreotide per diversi tempi (24-72 ore) aveva uno scarso effetto sull’inibizione della crescita di tali cellule. Per la determinazione dell’attività citotossica dei linfociti circolanti, abbiamo isolato i PBMNC dal sangue eparinizzato utilizzandoli come effettori litici contro le cellule TT in un saggio di rilascio della lattato deidrogenasi (LDH). Dagli esperimenti effettuati è risultata un’elevata citotossicità mediata dai linfociti attivati da IL-2 (IL2AL) quando le cellule TT venivano trattate con 10 nM di LAN per 24 h. D’altra parte LAN non induceva una riduzione dell’attività citotossica indotta dai linfociti attivati da IL-2. Nelle stesse condizioni sperimentali nè IL2 nè LAN inducevano una significativa inbizione della proliferazione di questa linea cellulare. Tali dati suggeriscono che il lanreotide potenzia la sensibilità delle cellule di carcinoma midollare della tiroide TT alla citotossicità mediata dai linfociti attivati dall’IL2. Inoltre, abbiamo determinato gli effetti del LAN sulla sensibilità delle cellule umane TT ai linfociti attivati da IL2. Abbiamo quindi valutato gli effetti di LAN sull’espressione ed attività di enzimi appartenenti al pathway di sopravvivenza cellulare Erk e Akt. Abbiamo trovato che LAN causa un significativo incremento (3-volte) dell’attività di Erk dopo 24 h dall’esposizione. Tuttavia, dopo48 h di trattamento con LAN i livelli di attività di Erk ritornano uguali a quelli delle cellule non trattate. D’altra parte, dopo 24 h di trattamento non veniva registrata nessuna variazione nei livelli di attività di Akt con LAN che invece incrementava di circa 2-volte dopo 48 h. Nelle stesse condizioni sperimentali si registrava un incremento di espressione della proteina HSP90 sia a 24 che a 48 h di trattamento con LAN, senza variazioni nell’espressione della proteina HSP27. Tali dati suggeriscono che la combinazione tra IL-2 e LAN induce un incremento della sensibilità delle cellule TT all’IL2AL probabilmente mediata da modifiche nel pathway di traduzione del segnale delle cellule TT. Tuttavia, sia la traslazione clinica dei risultati che la comprensione dei meccanismi molecolari necessitano di successive indagini. A questo punto abbiamo studiato la tossicità e l’attività della combinazione di IL2 e LAN in pazienti con carcinoma midollare della tiroide in fase avanzata. La tossicità dovuta alla somministrazione di 82 cicli di IL2 più LAN dall’Aprile 2001 a Dicembre 2004 era trascurabile e il trattamento fu ben tollerato. Infatti, solo 1 grado di febbre e astenia furono registrati in tutti i pazienti coinvolti in questo studio. Da pazienti con metastasi ai linfonodi mediastini e cervicali e dal polmone sono state raggiunte due Partial response (33.3%). Da pazienti con metastasi ai linfonodi cervicali si è avuta una Minimal response (21.0%). 2 pazienti su 6 (33.3%) si trovava in Stable disease ed un paziente mostrava Progressive disease. Una dato interessante fu la risposta clinica ottenuta nei 2 pazienti con Partial response al nono mese di trattamento e nel paziente con Minimal response dopo 12 mesi dall’inizio del trattamento. La progressione media della sopravvivenza libera e della sopravvivenza totale è stata di 40.3 + 12.5 (mediana: 39.5) e 38.2 + 7.9 (mediana: 26) mesi, rispettivamente. Tutti i pazienti sono attualmente vivi. Questi dati suggeriscono che la combinazione IL2/LAN è attiva nel trattamento del carcinoma midollare della tiroide in fase avanzata. Abbiamo anche misurato la qualità della vita attraverso il questionario FACT-G, ben accetto da tutti i pazienti. In media, erano necessari 5-10 minuti per completarlo e, nella maggioranza dei casi, poteva essere riempito dai pazienti stessi con un piccolo o nessun aiuto. Dall’analisi del FACT-G si osservava un significativo miglioramento della qualità della vita suggerendo un impatto clinicamente rilevante della combinazione terapeutica IL2/LAN in pazienti con metastasi al cervello. La massima percentuale nei valori del FACT-G si aveva dopo 9 mesi di terapia. L’analisi del T-test ha indicato che il beneficio derivato dal trattamento era ancora presente dopo un trattamento a lungo termine. Inoltre, anche in pazienti che non avevano ottenuto una risposta oggettiva si riscontrava un significativo miglioramento della loro qualità della vita. In conclusione abbiamo stabilito che LAN può sensibilizzare le cellule TT ai linfociti attivati da IL2 a concentrazioni che non inducono inibizione proliferativa. La sensibilizzazione delle cellule TT avviene in parallelo con modifiche biochimiche, in particolare dell’attività degli enzimi di sopravvivenza ERK e AKT e delle proteine HSP. La combinazione tra basse dosi di IL-2 e LAN è capace di indurre risposte oggettive nei pazienti affetti da MTC avanzato refrattario a trattamenti precedenti. Tale combinazione non induce significativa tossicità e migliora la qualità della vita dei pazienti

Sviluppo di combinazioni di aminobifosfonati liposomiali ed inibitori dell'istone deacetilasi nel trattamento del carcinoma anaplastico tiroideo.

Il carcinoma anaplastico della tiroide (CAT), caratterizzato da una prognosi infausta e da resistenza alle chemio- e radioterapie convenzionali, costituisce uno dei più aggressivi tumori maligni. Le recenti acquisizioni sull’oncogenesi, sulla perdita della differenziazione cellulare e sull’attività metastatica offrono nuove prospettive terapeutiche. Per incidere in maniera sostanziale sulla crescita dei tumori tiroidei è necessario agire su svariati meccanismi, è verosimile, dunque, che un significativo incremento nella responsività al trattamento di un carcinoma tiroideo avanzato possa essere ottenuto con terapie combinate. Gli aminobifosfonati (ABP) sono stati utilizzati per molti anni nella terapia tradizionale delle patologie ossee, comprese le metastasi ossee da carcinomi tiroidei. Inoltre, l’inclusione di tali sostanze in liposomi le ha potenziato la loro efficacia. E’ stato dimostrato, infatti, che le forme legate ai liposomi hanno una maggiore azione citotossica e sono in grado di prevenire lo sviluppo di metastasi ossee in numerosi modelli animali. Tali evidenze giustificano studi clinici sui bifosfonati in quanto utili sia nella profilassi che nella terapia adiuvante sistemica del carcinoma primario. Il riscontro di alterazioni della istone deacetilasi (HDAC) nel cancro ha portato allo sviluppo di inibitori delle HDAC (HDACi), di cui è stata verificata l’azione antitumorale in neoplasie solide maligne. Dati sperimentali mostrano che gli HDACi sono efficaci nei carcinomi tiroidei avanzati inducendo la differenziazione cellulare, l’arresto della crescita e l’apoptosi della cellule trasformate. La tossicità preferenziale degli HDACi sulle cellule mutate e la loro capacità di favorire sinergicamente l’attività tumorale di molti agenti ha destato ulteriore interesse nei riguardi di questa nuova categoria di farmaci. Scopo di tale progetto è valutare se gli HDACi possano favorire gli effetti degli ABP e, quindi, il possibile utilizzo clinico della terapia combinata con ABP liposomiali e HDACi nel trattamento del CAT. Specificamente verrà studiato il meccanismo che sottende l’attività antitumorale di tali agenti attraverso esperimenti sia in vitro che in vivo. Valuteremo se lo zoledronato liposomiale (LZ) può essere utile nel trattamento del CAT. In primo luogo, verrà testata in vitro la suscettibilità di linee cellulari CAT (ARO, KAT-18) all’azione di LZ. Sarà stimata l’influenza di LZ sulla sopravvivenza e la proliferazione cellulare post- trattamento così come sulla migrazione cellulare e sull’invasione cellulare. Studieremo, inoltre, l’espressione di HDAC in linee cellulari CAT; di poi, verranno valutati sia l’efficacia degli HDACi nel determinare la morte di cellule trasformate che i meccanismi coinvolti in tale fenomeno. Saranno esaminati gli effetti di LZ e HDACi (acido valproico e LBH589) in modelli di tumorogenesi tiroidea. In particolare, usando modelli tumorali murini, sarà valutata l’azione inibitoria di LZ e HDACi sulla crescita cellulare. Verrà, quindi, verificata con uno studio pilota su pazienti affetti da CAT la sicurezza clinica e l’efficacia del trattamento combinato con LZ e HDACi

Alterazioni del microambiente osseo nel carcinoma tiroideo: implicazioni nella scelta terapeutica delle metastasi ossee

In questo progetto abbiamo studiato il coinvolgimento del microambiente osseo per avere ulteriori informazioni su meccanismi cellulari e molecolari implicati nel processo di metastatizzazione del carcinoma tiroideo. Inoltre, da un punto di vista clinico, abbiamo studiato il ruolo dei bifosfonati nella gestione delle lesioni secondarie ossee quando aggiunta alla terapia antitumorale standard. Abbiamo infatti, tentato di definire le dosi ottimali e schemi di somministrazione, di markers surrogati di efficacia per permettere il monitoraggio durante il trattamento, e anche stabilire se ed in che misura i bifosfonati possono contribuire alla terapia risolutiva del tumore. A tale scopo abbiamo valutato gli effetti dell’acido zoledronico (ZOL), un aminobifosfonato, da solo ed in combinazione con lovastatina, sorafenib e tipifarnib sulla proliferazione delle cellule di carcinoma tiroideo anaplastico. Abbiamo, così, dimostrato che il trattamento delle cellule di carcinoma tiroideo anaplastico con differenti concentrazioni di ZOL per diversi tempi (24-72 ore) ha uno scarso effetto sull’inibizione della crescita di tali cellule. Con l’ausilio di un software dedicato (Calcusyn, Biosoft) abbiamo investigato se la combinazione dello ZOL con i vari agenti fosse sinergica nell’inibire la proliferazione di cellule di carcinoma anaplastico della tiroide. Abbiamo rilevato un potente sinergismo tra ZOL e tipifarnib o lovastatina quando lo ZOL veniva aggiunto alle colture cellulari dopo il tipifarnib o la lovastatina (sinergismo dipendente dalla sequenza di somministrazione). D’altra parte la combinazione di ZOL con sorafenib era soltanto additiva in tutte le sequenze di somministrazione. Sulla base di tali dati abbiamo effettuato esperimenti su topi immunodepressi xenotrapiantati con cellule di carcinoma anaplastico della tiroide. Abbiamo impiegato lo ZOL in combinazione con tipifarnib o lovastatina ed abbiamo rilevato anche in vivo un potenziamento dell’attività anti-tumorale delle combinazioni quando lo ZOL veniva somministrato 24 ore dopo il tipifarnib o la lovastatina. Le combinazioni che erano sinergiche in vivo inducevano anche un forte potenziamento dell’inibizione della neo-angiogenesi tumorale come rilevato con la determinazione di CD31 attraverso l’impiego di tecniche di immunoistochimica. Mentre l’effetto sull’apoptosi rimaneva modesto sia con i trattamenti singoli che con le combinazioni farmacologiche come rilevato con metodica TUNEL. Abbiamo, quindi, valutato gli effetti di ZOL sull’espressione ed attività di enzimi appartenenti al pathway di sopravvivenza cellulare Erk ed abbiamo riscontrato che ZOL causa un significativo decremento (3-volte) dell’attività di ras e di Erk dopo 24 h dall’esposizione. Quando venivano impiegate concentrazioni di ZOL che erano sinergiche in combinazione con Lovastatina o tipifarnib non vi era alcuna modulazione dell’attività di ras ed Erk dopo i trattamenti singoli con i diversi agenti. Quando gli agenti venivano impiegati in combinazioni e nella sequenza che determinava il sinergismo una potente inibizione dell’attività di ras ed Erk veniva rilevata. Abbiamo quindi investigato sul ruolo della inibizione della sintesi degli isoprenoidi nel meccanismo di sinergismo tra i diversi farmaci impiegati ed abbiamo rilevato che l’aggiunta di farnesolo o geranilgeraniolo (isoprenoidi di sintesi) antagonizzava gli effetti sinergici indotti dalle combinazioni sull’inibizione della proliferazione cellulare in vitro. L’aggiunta degli isoprenoidi era anche in grado di antagonizzare gli effetti biochimici delle combinazioni. Allo scopo di incrementare la veicolazione dello ZOL nel microambiente tumorale abbiamo prodotto una formulazione di ZOL incapsulato in liposomi pegylati e non pegylati e saggiato la loro attività antiproliferativa su cellule macrofagiche, endoteliali e tumorali. La formulazione pegylata si è dimostrata 10 volte meno attiva della formulazione convenzionale di ZOL su cellule macrofagiche ma 70 volte più attiva sulle cellule tumorali ed endoteliali. Inversamente la formulazione non pegylata era 50 volte più attiva della formulazione convenzionale sulle cellule macrofagiche e 20 volte meno attiva sulle cellule tumorali ed endoteliali. Sono, stati, quindi eseguiti esperimenti di validazione in vivo su modelli di xenotrapianti in topi nudi. Dieci topi immunodepressi xeno trapiantati con cellule di carcinoma anaplastico della tiroide sono state sottoposte alle suddette formulazioni. Il trattamento è stato effettuato in doppio cieco in modo da evitare il bias correlato alla conoscenza del tipo di terapia. Si è dimostrata una riduzione nel volume del tumore del 45% con la forma pegylata e del 60% con la forma non pegylata di ZOL. Le cavie non hanno evidenziato segni di tossicità al trattamento. Da un punto di vista clinico, abbiamo studiato la tossicità e l’attività della combinazione ZOL/Docetaxel (DTX) in pazienti con carcinoma tiroideo in fase avanzata. Lo ZOL è stato somministrato alla dose di 2 gr ogni 14 giorni ed il DTX alla dose di 40 mg/m2 ogni 14 giorni. La tossicità dovuta alla somministrazione di ZOL/DTX è stata trascurabile e il trattamento è stato ben tollerato. Infatti, solo astenia ed innalzamento di un grado della temperatura corporea (WHO 2), anemia e neutropenia (WHO 2) sono stati registrati nei pazienti coinvolti nello studio. Da un punto di vista clinico, dei 6 pazienti con metastasi ossee, 2 hanno ottenuto una partial response, 1 ha ottenuto minimal response, 2 pazienti sono rimasti in Stable disease per più di 1 anno ed 1 mostrava Progressive disease. Un dato interessante è stata la risposta clinica ottenuta nei 2 pazienti con Partial response al nono mese di trattamento e nel paziente con Minimal response dopo 12 mesi dall’inizio del trattamento. La progressione media della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza totale è stata rispettivamente di 40.3 ±12.5 (mediana: 39.5) e 38.2 ± 7.9 (mediana: 30) mesi, rispettivamente. Tutti i pazienti sono viventi al momento. Questi dati suggeriscono che l’associazione ZOL/DTX è attiva nel trattamento del carcinoma della tiroide in fase avanzata con lesioni secondarie ossee. Abbiamo anche misurato la qualità della vita mediante il questionario FACT-G, ben accetto da tutti i pazienti. Sono stati necessari circa 5-10 minuti per completarlo e, nella maggioranza dei casi, è stato compilato dai pazienti stessi con un minimo o nessun aiuto. Dall’analisi del FACT-G si è osservato un significativo miglioramento della qualità della vita suggerendo un impatto clinicamente rilevante della combinazione terapeutica ZOL/DTX in pazienti con metastasi ossee. La massima percentuale nei valori del FACT-G si è ottenuta dopo 9 mesi di terapia. L’analisi del t-test ha indicato, inoltre, che il beneficio derivato dal trattamento era ancora presente dopo un trattamento a lungo termine. In aggiunta, anche nei pazienti che non avevano ottenuto una risposta oggettiva si è riscontrato un significativo miglioramento della loro qualità della vita. Abbiamo, così, evidenziato che i suddetti agenti comportano un miglioramento della qualità di vita attraverso la riduzione dell’interessamento osseo