Toepassing van twee- en vier-mutatiecarcinogenesemodellen bij door UV geinduceerde huidtumoren in muizen

Dit rapport bevat de resultaten van de analyse van de incidentie van huidtumoren bij muizen na blootstelling aan ultra-violette straling (UV). Twee soorten modellen, gebaseerd op het meerstadiumkarakter van het carcinogenese proces, werden gebruikt om de incidentie te beschrijven: een twee-mutatie en een vier-mutatie model. De mutatiesnelheid, de gevoeligheid voor UV en verschillende andere parameters werden gevarieerd om de modellen aan de experimentele resultaten aan te passen. Een computerprogramma werd gebruikt om de beste aanpassing in termen van de maximale waarschijnlijkheid te zoeken en de onzekerheid in de verschillende parameters te schatten. Twee soorten blootstelling werden gebruikt om de modellen te testen: langdurige UV-niveaus gedurende het gehele leven en kortdurende blootstellingen. De analyses van alleen de langdurige blootstellingen geven aan dat de beste resultaten gevonden worden voor een twee-mutatie model met een kwadratische afhankelijkheid van de mutaties voor UV, of voor een vier-mutatie model met lineaire gevoeligheid van de mutaties voor UV. Een verschil in de gevoeligheden van de verschillende mutaties onderling kon niet gevonden worden. Wanneer echter ook de kortdurende blootstellingen worden meegenomen, is er wel significant verschil in de gevoeligheden van de verschillende mutatiestappen. De resultaten worden besproken op de relevantie voor schatting van de risico's voor UV op huidtumoren. De resultaten geven aan dat voor lage UV-exposies een verhoging van de risico's voor huidtumoren evenredig met ongeveer de vierde macht van de UV exposie kan worden verwacht. Een korte vergelijking wordt gemaakt met andere analysemethoden.This report contains the results of an analysis of the incidence of skin tumour in mice after exposure to ultra-violet radiation (UV). Two model types based on the multi-stage character of the carcinogenesis process were used: a two- and a four-mutation model. The mutation rate, the UV sensitivity and various other parameters were varied to fit the models to the experimental data. A computer programme was used to find the best solution in terms of maximum likelihood and the uncertainties in the various parameters. Two exposure types were used to test the models: lifetime exposure to various UV levels and short term exposures. The fits to only the life time exposure data indicate that the best results are found for a two-mutation model combined with a mutation rate proportional with the exposure squared, or a four-mutation model combined with a mutation rate linearly proportional with UV exposure. No difference in radiation sensitivity of the various mutation steps could be found. However, when also the short term exposure data were included in the analysis, different mutation sensitivities were found for the mutation steps. The results are discussed in relation with their relevance for the estimation of UV risks of low exposures. The results indicate a UV risk proportional with about the fourth power of UV exposure. A brief comparison is made with other analysis methods.RIVM E

Een twee-mutatie model voor carcinogenese: Toepassing op door Ra-226 geinduceerd osteosarcoma prevalentie in Beagles

Dit rapport is een aanvulling op het RIVM-rapport (nr. 749251001) van Leenhouts en Chadwick en is bedoeld als achtergrond-document voor het twee-mutatie-carcinogenese model en voor zijn implementatie. Het twee-mutatie-carcinogenese model is gebaseerd op een gemodificeerd twee-stappen model van Moolgavkar en Knudson in combinatie met een moleculair model dat cellulaire stralingseffecten beschrijft. In de eerste hoofdstukken van dit rapport worden het model en zijn implementatie beschreven. Het door Leenhouts en Chadwick beschreven twee-mutatie-carcinogenese model is een beetje gemodificeerd en de wiskundige onderbouwing en beperkingen van het model worden besproken. Verder zijn er optimalisatie-procedures aan de implementatie toegevoegd waarmee de modelparameters bepaald kunnen worden om de modelresultaten aan te passen aan epidemiologische of experimentele gegevens. Aan het eind van dit rapport wordt het model geillustreerd door het model toe te passen op het vormen van osteosarcoma's in honden (beagles) die geinjecteerd zijn met Ra-226. Het model kan zowel de leeftijds- als dosisafhankelijkheid van de osteosarcoma-genese goed reproduceren. In tegenstelling tot de aanname dat de dosis-respons relatie voor alfa-straling lineair is, voorspelt het model een niet-lineaire dosis-respons relatie voor de osteosarcoma-genese in beagles die geinjecteerd zijn met verschillende hoeveelheden Ra-226. Het model gaat er hierbij wel vanuit dat op cellulair niveau het aantal mutaties lineair gerelateerd is aan de door alfa-straling toegediende dosis. Verder blijkt uit het model dat de spontane incidentie van osteosarcoma's in beagles een grote invloed heeft op de dosis-respons relatie en dat een verandering in het dosisprofiel ook direct tot een andere dosis-respons relatie kan leiden. Deze invloeden worden momenteel niet meegenomen in de bepaling van stralingsrisico's.This report is an extension to RIVM report (no. 749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background' document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular radiation effects. The initial chapters of this report describe the model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures have been added to determine the model parameters for fitting model results to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs after injection with Ra-226. The model describes both age and dose dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even though the relation between dose from alfa-radiation and the number of mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a strong influence on the dose-response relationship; these influences are currently not incorporated in practical radiation risk assessments.RIVM EG/DG1

Radiometric sand mud characterisation in the Rhine-Meuse estuary part B. In situ mapping

Traditionally, obtaining accurate spatial information about the textural composition of heterogeneous aquatic sediments requires extensive sediment sampling. To avoid a costly and time-consuming operation, a new in situ technique has been investigated. This technique characterises sediment components by the activity concentrations of natural radionuclides. In situ activity concentrations are continuously measured with the Multi-Detector system for Underwater Sediment Activity (MEDUSA), a detector trailed over the bottom by a towing vessel, containing a highly sensitive gamma-ray BGO-detector, a water-depth sensor and a microphone. From the collected gamma-ray spectra, the activity concentrations of K-40, U-238 and Th-232 are derived. During two separate field surveys of 5 days each, MEDUSA was applied to the Hollandsch Diep and Haringvliet, two fresh water basins, each approximately 20 km long and 2-3 km wide in the Rhine-Meuse Estuary, the Netherlands. In part A of this paper (this issue), it has been illustrated how the radiometric fingerprint of sand and mud in the area was determined. This fingerprint was then used to calculate the sand-mud ratio from the U-238 and Th-232 activity concentrations of about 25,000 MEDUSA data points. The interpolated sand-mud distribution of the top layer of the aquatic sediment shows a distinct correlation with bathymetry: the deeper channels are mud-rich, whereas the shallow zones are predominantly sandy. In general, the mud content decreases in The seaward direction. This corroborates well with the morphological development of the area in which the deposition of mud is highest near the rivers' outflow in the cast. The absolute total random error in the sand map varies between 6% and 18%, where the largest errors are caused principally by spatial variability of the sediment composition. At present, the radiometric results underestimate the mud content by 10-30% due to a higher water content of sediment with high mud contents (>60%). The simultaneously recorded friction sound levels provide qualitative information with respect to the sediment composition. Sandy areas show a higher sound level than muddy areas; with the sound and sand map showing a striking similarity. (C) 2002 Elsevier Science B.V. All rights reserved

Radiometric sand-mud characterisation in the Rhine-Meuse estuary part A. Fingerprinting

The composition of the underwater sediment bed is often defined in terms of the mud (63 and 63 mum) and sand (>63 mum) as: 46.2 +/- 1.9 Bq/kg U-238 and 9.3 +/- 0.9 Bq/kg U-238 and 45.6 +/- 1.9 Bq/kg Th-232 and 9.7 +/- 0.9 Bq/kg Th-231, respectively. The assessed radiometric fingerprint allows a quantitative interpretation of the mud and sand content through the total U-238 + Th-232 activity. This interpretation is confirmed by the high correlation (R-2 = 0.96) for the mud percentages obtained from radiometric analysis and those by laser diffraction in the laboratory. It can be concluded that radiometric sedimentology provides a tool for reliable sediment characterisation. New perspectives are opened when radiometric fingerprints are combined with in situ radiometric characterisation of sediments, which will be presented in part B of this paper (this issue). (C) 2002 Elsevier Science B.V. All rights reserved

Assessment of the suitability of Zircons for Thermoluminescence dating.

NatuurwetenskappeAardwetenskappePlease help us populate SUNScholar with the post print version of this article. It can be e-mailed to: [email protected]