Katanin catalyzes microtubule depolymerization independently of tubulin C-terminal tails

Microtubule network remodeling is an essential process for cell development, maintenance, cell division, and motility. Microtubule‐severing enzymes are key players in the remodeling of the microtubule network; however, there are still open questions about their fundamental biochemical and biophysical mechanisms. Here, we explored the ability of the microtubule‐severing enzyme katanin to depolymerize stabilized microtubules. Interestingly, we found that the tubulin C‐terminal tail (CTT), which is required for severing, is not required for katanin‐catalyzed depolymerization. We also found that the depolymerization of microtubules lacking the CTT does not require ATP or katanin\u27s ATPase activity, although the ATP turnover enhanced depolymerization. We also observed that the depolymerization rate depended on the katanin concentration and was best described by a hyperbolic function. Finally, we demonstrate that katanin can bind to filaments that lack the CTT, contrary to previous reports. The results of our work indicate that microtubule depolymerization likely involves a mechanism in which binding, but not enzymatic activity, is required for tubulin dimer removal from the filament ends

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ МЕДНОГО ОСАДКА В ПОРАХ ДИОКСИДА КРЕМНИЯ

Using the SiO2 porous templates on silicon substrate, Si/SiO2(Cu) nanostructures have been synthesized by electrochemical method. A comprehensive study by means of scanning electron, transmission electron, atomic force microscopy and diffraction analysis techniques have been conducted. The morphological features and the lateral dimensions of metal nanostructures, deposited in the pores, have been defined. A tendency to form copper agglomerates with dendritic shape have been shown. This structures are promising for using as catalyst or substrates for SERS.С использованием SiO2-пористых шаблонов на кремниевой подложке электрохимическим методом синтезированы наноструктуры Si/SiO2(Cu). Проведено их всестороннее изучение посредством электронной сканирующей, электронной просвечивающей, атомно-силовой микроскопии и дифракционных методов анализа. Определены морфологические особенности и латеральные размеры металлического осадка в порах. Показана тенденция к образованию агломератов меди дендритной формы, что указывает на перспективность использования таких структур при катализе и в спектроскопии гигантского комбинационного рассеяния света

Сравнение эффективности и токсичности афлиберцепта и бевацизумаба в комбинации с режимом FOLFIRI во 2‑й линии лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки: ретроспективный анализ многоцентрового исследования

Objective: to compare the efficacy and toxicity of aflibercept and bevacizumab in combination with fOLfIRI in secondline therapy for patients with metastatic colon cancer.Materials and methods. we performed a retrospective analysis of data on patients with metastatic colon cancer treated in 9 clinics in the Russian federation. The inclusion criteria were as follows: metastatic or locally advanced colon cancer; treatment with bevacizumab or aflibercept plus fOLfIRI in the second-line therapy. The primary outcome measure was progression-free survival (PfS). Secondary outcome measures included objective response rate and incidence of adverse events.Results. A total of 271 patients with metastatic colon cancer who received second-line therapy with bevacizumab (n = 81) or aflibercept (n = 190) between 2014 and 2018 were selected for this study. Study groups were matched for main prognostic signs. The objective response rate was 18.1 % in the bevacizumab group and 20.5 % in the aflibercept group (p = 0.7). The median PfS was 5 months (95 % confidence interval 3.8–6.1) in the aflibercept group and 7 months (95 % confidence interval 0.81–2.1) in the bevacizumab group (hazard ratio 1.4; 95 % confidence interval 0.99–2.1; p = 0.04). multivariate regression analysis demonstrated that the type of the targeted drug independently had no effect on PfS (hazard ratio 1.3; 95 % confidence interval 0.9–1.9; p = 0.2). we observed no statistically significant differences in the incidence of complications of any grades between the groups (58 % vs 72 %, p = 0.1). Patients receiving aflibercept were more likely to develop grade III–Iv arterial hypertension (2 % vs 9.5 %) and diarrhea (0 % vs 5.4 %), whereas thrombotic complications were more common in the bevacizumab group (10 % vs 1.8 %).Conclusion. we observed no significant differences in objective response rate and PfS between patients with metastatic colon cancer receiving bevacizumab or aflibercept in combination with fOLfIRI as second-line therapy. The toxicity profiles were different. Our findings can be used for choosing an optimal targeted drug for second-line treatment.Цель исследования – сравнение эффективности и токсичности афлиберцепта и бевацизумаба в комбинации с режимом fOLfIRI во 2-й линии лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ базы данных пациентов с метастатическим раком толстой кишки в рамках наблюдательного исследования работы 9 клиник РФ. Критерии включения в исследование: больные метастатическим или местно-распространенным раком толстой кишки; проведение терапии с включением бевацизумаба или афлиберцепта в комбинации с режимом fOLfIRI во 2-й линии лечения. Основной критерий эффективности – выживаемость без прогрессирования (ВбП). дополнительные критерии: частота объективных эффектов, частота развития нежелательных явлений.Результаты. Отобран 271 пациент с метастатическим раком толстой кишки, которым в 2014–2018 гг. проводилась 2-я линия терапия с включением бевацизумаба (n = 81) и афлиберцепта (n = 190). группы статически значимо не различались по основным прогностическим признакам. частота объективных эффектов составила 18,1 % в группе бевацизумаба и 20,5 % в группе афлиберцепта (р = 0,7). медиана ВбП составила 5 мес (95 % доверительный интервал 3,8–6,1) в группе афлиберцепта и 7 мес (95 % доверительный интервал 0,81–2,1) в группе бевацизумаба (отношение рисков 1,4; 95 % доверительный интервал 0,99–2,1; р = 0,04). многофакторный регрессионный анализ не подтвердил независимого влияния характера таргетного препарата на ВбП (отношение рисков 1,3; 95 % дИ 0,9–1,9; р = 0,2). Не отмечено статистически значимых различий в частоте развития осложнений всех степеней (58 % против 72 %, р = 0,1); среди негематологических осложнений артериальная гипертензия III–Iv степени (2 % против 9,5 %) и диарея (0 % против 5,4 %) чаще наблюдались в группе афлиберцепта, тромботические осложнения чаще наблюдались в группе бевацизумаба (10 % против 1,8 %).Выводы. Не отмечено статистически значимых различий между бевацизумабом и афлиберцептом в сочетании с режимом fOLfIRI во 2-й линии терапии пациентов с метастатическим раком толстой кишки ни в отношении достижения объективного эффекта, ни в отношении ВбП. Профили токсических реакций были различными. Полученные данные можно учитывать при выборе таргетного препарата во 2-й линии терапии

Токсичность и эффективность комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела (паклитаксел + альбумин) в Российской популяции больных раком поджелудочной железы: результаты многоцентрового ретроспективного исследования

Introduction. The results of randomized MPACT study have demonstrated that the addition of nab-paclitaxel to gemcitabine leads to a statistically significant increase in life expectancy. The main objective of this retrospective study was to obtain up-to-date efficacy and toxicity data for this drug combination in Russian real-world clinical setting.Materials and methods. The study enrolled patients with morphologically confirmed locally advanced or metastatic pancreatic cancer who had ECOG Performance Status scores of 0-2 and received treatment with gemcitabine and nab-paclitaxel. Immediate and long-term outcomes, as well as treatment toxicity and dose modifications, were assessed.Results. The study included 142 patients who received treatment from 2009 to 2019 at 17 centers in 11 regions of Russia. Full dose gemcitabine and nab-paclitaxel were administered at baseline in 74 % of the cases. The median number of chemotherapy cycles was 4 (range, from 1 to 16). Nab-paclitaxel dose was reduced in 32 % of the cases, and that of gemcitabine in 23 % of them. Regression analysis revealed no prognostic factors associated with increased toxicity of gemcitabine and nab-paclitaxel administration. However, previous use of two or more chemotherapy lines had an impact on decisions made by physicians, making them reduce the baseline dose of gemcitabine and/or nab-paclitaxel (OR=6.1, 95% CI 1.5-24.2, р=0.010). An objective response was assessed in 134 subjects with positive response observed in 34 cases (25.4 %). The median time to progression was found to be 6.1 months, and the median life expectancy was 14.2 months.Conclusions. The combination of gemcitabine and nab-paclitaxel exhibits comparatively high efficacy. The acceptable toxicity profile allows its use in selected patients even with ECOG 2 and in the presence of serious comorbidities.Введение. Результаты рандомизированного исследования MPACT продемонстрировали, что добавление к гемцитабину nab-паклитаксела приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни. Задачей данного ретроспективного исследования является получение актуальных данных об эффективности и токсичности данной комбинации в реальной клинической практике в России.Материалы и методы. В исследование включались пациенты с морфологически доказанным местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы, имеющие общее состояние по шкале ECOG 0-2, которым проводилась терапия гемцитабином и nab-паклитакселом. Оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также токсичность лечения и модификации доз препаратов.Результаты. В исследование включено 142 пациента, получивших лечение в период с 2009 по 2019 гг. в 17 центрах из 11 регионов России. Гемцитабин и nab-паклитаксел назначались исходно в полных дозах в 74% случаев. Медиана числа проведенных курсов химиотерапии составила 4 (1-16 курсов). В процессе химиотерапии доза nab-паклитаксела редуцировалась в 32 % случаев, гемцитабина — в 23 % случаев. Регрессионный анализ не выявил прогностических факторов, ассоциированных с повышенной токсичностью гемцитабина и nab-паклитаксела. Однако назначение ранее двух или более линий химиотерапии влияло на решение врачей в пользу исходной редукции дозы гемцитабина и/ или nab-паклитаксела (ОШ=6,1, 95 % ДИ 1,5-24,2, р=0,010). Оценка объективного эффекта произведена у 134 пациентов. Объективный ответ зарегистрирован в 34 (25,4%) случаях. Медиана времени без прогрессирования составила 6,1 месяца, медиана продолжительности жизни составила 14,2 месяца.Выводы. Комбинация гемцитабина и nab-паклитаксела обладает сравнительно высокой эффективностью. Приемлемый профиль токсичности позволяет применять ее у отобранных пациентов даже при статусе ECOG 2 и наличии серьезной сопутствующей патологии

СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЭРИБУЛИНА В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ Г. МОСКВЫ И МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

Introduction. Eribulin, an non-taxane microtubule inhibitor, has been registered in Russia for patients with locally advanced or metastatic breast cancer (mBC) who received at least one chemotherapy regimen for a advanced disease, previous therapy should include anthracyclines and taxanes in adjuvant or metastatic setting, except the patients who could not be prescribed these drugs. We present our experience with eribulin in real clinical practice in Moscow and the Moscow Region.Patients and methods. We conducted a retrospective analysis of the experience with the use of eribulin in Moscow and the Moscow Region in 202 patients with mBC from January 2016 to February 2017 to assess the effectiveness and safety of the drug. All patients received previous therapy with anthracyclines and taxanes for locally advanced and / or metastatic cancer. The average age of patients at the time of inclusion in the analysis was 5 years (28–81). The status of the general condition on the ECOG 0-1 scale was registered in 81.3 % (100 / 123) of patients, the status of ECOG 2-3 in 18.7 % (23 / 123) of patients. The median of the number of courses of chemotherapy with eribulin is 4 (2–17). Patients received eribulin in 1-7 chemotherapy lines for metastatic disease. The average number of affected organs is 2 (1–5).Results. Complete response (CR) was in 3 (2 %) patients. Partial response (PR) was in 24 (15.7 %) patients, stabilization of the disease – in 89 (58. 2 %). Progression of the disease was recorded in 37 (24.1 %) patients. The median of progression-free survival (PFS) on the therapy was 4.64 (95 % CI 2.97-6.87) months. Stabilization of the disease for more than 6 months was registered in 28 (18.3 %) patients. The most significant toxicity was neutropenia and polyneuropathy (21 patients (10.4 %) and 7 patients (3.5 %), respectively).Dose reduction due to neutropenia was required by 26 patients (12.9 %). The objective response rate (ORR) depended on the chemotherapy line: in 1-3 lines the efficacy of the treatment was higher: the ORR was 21.6 %, compared to the 4th and subsequent lines – 12.3 %, respectively. With HER2-positive mBC, eribulin showed clinically significant results in combination with trastuzumab.Conclusions. Our analysis confirms that eribulin has a predictable and manageable safety profile, is an effective drug for the treatment of patients with different subtypes of mBC in a real clinical setting.Введение. Эрибулин – ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда, зарегистрирован в России для пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (мРМЖ), получившим ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания; предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания, за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты. В настоящей работе представлен собственный опыт применения эрибулина в условиях реальной клинической практики г. Москвы и Московской области.Пациенты и методы. Проведен ретроспективный анализ опыта применения эрибулина в г. Москве и Московской области у 202 пациентов с мРМЖ с января 2016 по февраль 2017 г. для оценки эффективности и безопасности препарата. Все больные получили предшествующую терапию с использованием антрациклинов и таксанов по поводу местнораспространенного и / или метастатического рака. Средний возраст пациентов на момент включения в анализ составил 58 лет (28–81). Статус общего состояния по шкале ECOG 0–1 зарегистрирован у 81,3 % (100 / 123) больных, статус ЕCOG 2–3 – у 18,7 % (23 / 123) пациентов. Медиана числа проведенных курсов химиотерапии эрибулином – 4 (2–17). Пациенты получали эрибулин в 1–7 линиях химиотерапии по поводу метастатической формы заболевания. Среднее количество пораженных органов – 2 (1–5).Результаты. Полные регрессии (ПР) отмечены у 3 (2 %) больных, частичная регрессия (ЧР) – у 24 (15,7 %) пациентов, стабилизация заболевания – у 89 (58,2 %). Прогрессирование болезни зафиксировано у 37 (24,1 %) пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) на терапии эрибулином мРМЖ составила 4,64 мес. (95 % ДИ 2,97–6,87). Стабилизация заболевания более 6 мес. зарегистрирована у 28 (18,3 %) больных. Наиболее значимой токсичностью стали нейтропения и полинейропатия (21 (10,4 %) и 7 (3,5 %) пациентов соответственно). Редукция дозы эрибулина в связи с развитием нейтропении потребовалась 26 (12,9 %) больным.Частота объективного ответа (ЧОО) при терапии эрибулином зависела от линии химиотерапии: в 1–3 линиях эффективность лечения была выше – ЧОО составила 21,6 % по сравнению с 4-й и последующими линиями с ЧОО в 12,3 %. При HER2-положительном мРМЖ эрибулин продемонстрировал значительно лучшие результаты по ВБП в комбинации с трастузумабом по сравнению с монотерапией (медиана 4,64 мес. (95 % ДИ 2,94–6,6) и 2,58 мес. (95 % ДИ 2,15–3,6) соответственно).Выводы. Проведенный анализ подтверждает, что эрибулин, обладая предсказуемым и управляемым профилем безопасности, является эффективным препаратом для терапии пациентов с различными подтипами мРМЖ в условиях реальной клинической практики

Оценка токсичности и эффективности терапии комбинацией FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки в РФ: первые результаты многоцентрового ретроспективного исследования

oai:oai.tumors.elpub.ru:article/629Purpose. To assess the incidence and severity of adverse events; to explore clinical factors associated with grade 3–4 non-hematologic toxicity; to assess the immediate efficacy and progression-free survival during treatment with the FOLFIRI regimen in combination with aflibercept in Russia.Materials and Methods. A retrospective multicenter study has been conducted with data collected from 20 clinics in 15 regions of Russia. There was no statistical hypothesis. Progression-free survival was the main efficacy criterion. The statistical analysis was performed using IBM SPPS Statistics v. 20 software.Results. FOLFIRI and Aflibercept combination was administered to 264 patients. The mean number of treatment cycles was 6 (1 to 29). The toxicity of aflibercept was addressed by dose reduction and dosing delay in 10.1 % and 11.4 % of patients, respectively, and dose reductions and dosing delays in any of FOLIFRI components were reported in 20.1 % of participants. The objective response rate was 20.3 %. The median progression-free survival in patients receiving second-line treatment was 6 months (95 % CI: 5.3–6.6 months). Seventy-two percent of patients experienced any grade of adverse events most of which were limited to grade 1–2 (62.1 %). Non-hematologic toxicity was reported in 64 % of patients (grade 3–4 in 17.9 %). Hematologic events were detected in only 17.9 % of patients. Multifactorial analysis has shown that drug therapy for concomitant diseases (OR 1.98, 95 % CI: 1.04–3.78, p = 0.037) and the number of chemotherapy lines prior to aflibercept (ОR 1.5, 95 % CI: 1.06–2.11, p = 0.02) were independent predictors of grade 3–4 non-hematologic toxicity.Conclusions. Objective response rate, progression-free survival, and frequency of toxicity-related aflibercept discontinuations in the Russian study with patients receiving aflibercept in combination with FOLFIRI regimen as a second-line treatment has shown the results that were comparable with VELOUR study. Comorbidities requiring drug treatment and the number of prior chemotherapy lines appear to be risk factors for grade 3–4 nonhematological toxicity events. Цель исследования. Оценить частоту развития и тяжесть нежелательных явлений; изучить клинические факторы, ассоциированные с развитием негематологической токсичности 3-4 степени; оценить непосредственную эффективность выживаемость без прогрессирования при применении комбинации FOLFIRI с афлиберцептом в РФ.Материалы и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование. Собраны данные 20 клиник 15 регионов РФ. Статистическая гипотеза отсутствовала. В качестве основного критерия эффективности рассматривалась выживаемость без прогрессирования. Статистический анализ проводился с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).Результаты. Режим FOLFIRI афлиберцепт был назначен у 264 пациентов. Среднее число составило 6 (от 1 до 29). В связи с токсичностью доза афлиберцепта в процессе терапии была редуцирована у 10,1% пациентов, задержали очередное введение афлиберцепта — у 11,4%; отсрочка и редукция доз химиопрепаратов в режиме FOLFIRI описана у 20,1 %. Частота объективных эффектов составила 20,3%. Во второй линии терапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 6 месяцев (95% ДИ 5,3-6,6 месяцев). Нежелательные явления любой степени зарегистрированы у 72 % пациентов и чаще были ограничены 1-2 степенью (62,1%). Негематологические осложнения развились у 64% (3-4 степень — у 17,9%). Гематологические осложнения представлены только у 17,9 % пациентов. По результатам многофакторного анализа лекарственная терапия по поводу сопутствующей патологии (ОШ 1,98, 95%ДИ 1,04-3,78, р=0,037) и число линий терапии (ОШ 1,5, 95%ДИ 1,06-2,11, р=0,02), предшествующих афлиберцепту, явились независимыми предсказывающими факторами развития нежелательных явлений негематологического профиля 3-4 степени.Выводы. Частота объективных эффектов, выживаемость без прогрессирования и частота отмены афлиберцепта в связи с токсическими реакциями при применении комбинации FOLFIRI + афлиберцепт во второй линии среди пациентов в РФ аналогична результатам исследования VELOUR. Сопутствующая патология, требующая медикаментозной коррекции, и число линий терапии предшествующих афлиберцепту, по-видимому, являются факторами риска развития негематологических явлений 3-4 степени

Факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки

Objective: to identify factors associated with efficacy of an aflibercept-chemotherapy combination in patients with metastatic colon cancer.Materials and methods. This retrospective multicenter study was conducted in 20 clinics from 15 regions of the Russian Federation. The main efficacy outcome was progression-free survival (PFS). We performed univariate and multivariate analysis to assess the impact of various factors of PFS.Results. Two hundred and fifty-seven patients received aflibercept-containing chemotherapy; of them, 175 participants (68.1 %) received it as a second-line therapy. The objective response rate and median PFS were 18.7% and 5 months (95% confidence interval (CI) 4.2—5.8) respec -tively. The following factors were found to have a positive effect of PFS at multivariate analysis: grade I—II adverse events to aflibercept therapy (hazard ratio (HR) 0.58; 95 % CI 0.38—0.89; p = 0.01), therapy for concomitant diseases (HR 0.47; 95 % CI 0.29—0.76; p = 0.002), and ECOG performance status of 0 (HR 0.53; 95 % CI 0.34—0.81; p = 0.004). Patient with all 3 factors present had median PFS of 9 months, whereas patients without them demonstrated PFS of only 3 months (HR 1.9; 95 % CI 1.5—2.6; p <0.001).Conclusions. Satisfactory performance status, adequate therapy for concomitant diseases, and adverse events to aflibercept therapy were associated with better PFS in patients receiving aflibercept-containing chemotherapy.Цель исследования — выявить факторы, ассоциированные с эффективностью комбинации химиотерапии и афлиберцепта у больных метастатическим раком толстой кишки.Материалы и методы. Проведено ретроспективное многоцентровое исследование. Собраны данные 20 клиник из 15 регионов Российской Федерации. В качестве основного критерия эффективности рассматривали выживаемость без прогрессирования (ВБП). Был проведен одно- и многофакторный анализ влияния различных признаков на ВБП.Результаты. Двести пятьдесят семь пациентов получали терапию с включением афлиберцепта, в том числе во 2-й линии — 175 (68,1 %) больных. Объективный эффект и медиана ВБП составили 18,7 % и 5 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 4,2—5,8) соответственно. По результатам многофакторного анализа благоприятными факторами прогноза в отношении ВБП выступали развитие побочных явлений I—II степени тяжести при терапии афлиберцептом (отношение рисков (ОР) 0,58; 95 % ДИ 0,38—0,89; p = 0,01), назначение терапии по поводу сопутствующих заболеваний (ОР 0,47; 95 % ДИ 0,29—0,76; p = 0,002) и функциональный статус пациента ECOG 0 (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,34—0,81; p = 0,004). При наличии всех 3 факторов медиана ВБП составила 9 мес, при их отсутствии — 3 мес (ОР 1,9; 95 % ДИ 1,5—2,6; p <0,001).Выводы. Удовлетворительный функциональный статус пациента, медикаментозный контроль сопутствующей патологии и развитие нежелательных явлений в процессе терапии афлиберцептом ассоциированы с улучшением ВБП в популяции пациентов, которым проводится терапия с включением афлиберцепта

ABLATION FOR UNINTERRUPTEDLY RECURRENT VENTRICLE TACHYCARDIA

We present a clinical case with continuous recurrent ventricle tachycardia. Patient, 60, admitted with complaints on heart disorders, periods of unexpected total weakness, repeated episodes of pre-syncopal condition, frequent dizziness, which he has been experiencing for about a year. In the anamnesis patient had diagnosis of intermittent syndrome WPW with paroxysmal antidromic tachycardia, and we performed ablation for additional conducting atrioventricular connection. By results of examination we recommended ablation of arrhythmia substrate with the subsequent solution whether implantation of a cardioverter defibrillator was required. Stimulation and activation mapping was performed. The area of ventricular tachycardia substrate was defined in the septal part of the right ventricle outflow tract, and frequent ventricular ectopic activity – in the area of the anterio-lateral wall of LV outflow tract under the aortal valve. On the basis of radiofrequency impact series we observed ventricular disturbances discontinuation. After the performed operation the patient demonstrated clinical improvement. According to Holter ECG monitoring for jogging of group ventricular activity, and also ventricular tachycardia was not registered