Screening for cervical cancer: new alternatives and research Detección oportuna de cáncer cervical: nuevas alternativas y pautas de investigación

Evidence for the clinical utility of human papillomavirus (HPV) DNA testing has increased over the years and has now become very convincing. Some specific uses of HPV detection are a) triage of women with cytological determinations of atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) and related management strategies, b) as a marker for test of cure post-treatment, and c) most importantly, as an adjunct to cytology in routine cervical disease screening programs. There are many studies that support each of these applications and include 8 studies on ASC-US triage, 10 on test of cure and 13 on adjunctive or stand-alone HPV screening. The most notable investigation of ASC-US triage was ALTS, a randomized controlled trial of 3 488 women. With respect to routine HPV screening the combined studies included 77 000 women, providing as a histological endpoint more than 1 000 cases of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) or cancer. Testing methods were either the Hybrid Capture 2 (HC2) test or the polymerase chain reaction (PCR) test. HPV testing of women with ASC-US cytology had on average a higher sensitivity (90%) and specificity (70%) than repeating the cytological test (sensitivity 75%, specificity 60%) and was also more sensitive than colposcopy for follow-up. As an adjunct to the Papanicolaou (Pap) cytology test in routine screening, HPV DNA testing was a more sensitive indicator for prevalent high-grade CIN than either conventional or liquid cytology. A combination of HPV DNA and Papanicolaou testing had almost 100% sensitivity and negative predictive value. The specificity of the combined tests was slightly lower than the specificity of the Papanicolaou test. One "double-negative" HPV DNA and Papanicolaou test indicated a higher prognostic assurance against risk of future CIN 3 than three subsequent negative conventional Papanicolaou tests and may safely allow three-year or longer screening intervals for such low- risk women. It appears that HPV DNA testing is on the way to becoming a common testing strategy in cervical cancer prevention programs. Research continues into approaches for improving the performance and cost-effectiveness of HPV detection methods. Hybrid Capture 3 will offer improved HPV typing capabilities and the Rapid Capture machine allows for robot- assisted HPV DNA testing, permitting greater test throughput. PCR test improvements are expected to contribute to the growth of flexible accurate and cost-effective HPV DNA tests. It is likely that improved diagnostic technology along with HPV genotyping and quantitation may provide more value in future. A particularly promising approach is to combine HPV DNA testing with expression levels of other markers such as proliferative or cell cycle regulatory proteins to subdivide HPV- positive women into those who are at greater risk of cancer and those who can be safely followed by screening at longer intervals.Evidencia de la utilidad clínica de la determinación de ADN del virus del papiloma humano se ha incrementado durante los últimos años, y ahora ha llegado a ser convincente. Algunos de los usos específicos de la prueba de este virus son: a) vigilancia de mujeres con diagnóstico de atipia de células escamosas de significancia no determinada (ASC-US) y las relacionadas con su estrategia de manejo, b) como un marcador de curación postratamiento, y c) más importante, como una prueba adicional a la citología en la rutina de programas poblacionales de detección oportuna de cáncer cervical. Existen muchos estudios que son el referente de estas afirmaciones, entre los que se encuentran ocho sobre la vigilancia de ASC-US, 10 que estudiaron curación, y 13 que han evaluado su utilidad en programas de detección poblacional. La más notable investigación sobre ASC-US es conocida como ALTS, un ensayo controlado aleatorizado de 3 488 mujeres. Respecto a la rutina del virus del papiloma humano (VHP) como estrategia de tamizaje, los estudios combinados se hicieron en 77 000 mujeres y dieron como resultado el diagnóstico histológico de más de 1 000 casos de lesiones de alto grado de neoplasia intraepitelial cervical o cáncer. Los métodos utilizados para determinar este virus han sido captura de híbridos de segunda generación (HC2) o la prueba de reacción de polimerasa en cadena (PCR). La prueba del VPH por HC2 en mujeres con diagnóstico citológico de ASC-US HPV han tenido en promedio una muy elevada sensibilidad (90%) y especificidad (70%), en comparación con la prueba repetida de citología (sensibilidad 75%, especificidad 60%); y son más sensibles que la colposcopía para seguimiento. Como una prueba adyuvante al Papanicolaou, la rutina de tamizaje con el VPH ha sido un indicador más sensible para identificar lesiones prevalentes de neoplasia intraepitelial cervical de alto grado que la prueba convencional de Papanicolaou o de citología líquida. Una combinación del VPH y citología cervical tiene casi 100% de sensibilidad y valor predictivo negativo. La especificidad de las pruebas combinadas ha tenido sólo una menor especificidad que la observada en citología. Una prueba "doble negativa" del VPH y citología brinda a la mujer un mejor pronóstico en contra del riesgo de desarrollar neoplasia cervical, en comparación con tres pruebas consecutivas de Papanicolaou, y puede brindar seguridad de un nuevo tamizaje en un intervalo de tres años para mujeres de bajo riesgo. Las pruebas para el virus del papiloma humano posiblemente se constituyan en la estrategia más común de tamizaje en programas poblacionales de detección oportuna de cáncer. La investigación continúa para mejorar la sensibilidad y costo-efectividad de métodos de detección de este virus. La captura de híbridos de tercera generación puede brindar la posibilidad de mejorar la tipificación del virus con máquinas de captura rápida mediante robots para asistir la determinación del virus, permitiendo el tamizaje masivo. La implantación de pruebas de PCR son esperadas para contribuir en el mejoramiento de pruebas más costo-efectivas y flexibles. Es factible que el mejoramiento en la tecnología diganóstica en la genotipificación y cuantificación del virus del papiloma humano puedan proveer mayor valor en el futuro. Una posibilidad promisoria es la combinación de pruebas de este virus con niveles de expresión de otros marcadores como células proliferativas o proteínas del ciclo regulatorio que subdividen mujeres positivas a este virus en aquellas que tienen el más alto riesgo de cáncer y aquellas que, en forma segura, pueden ser tamizadas a más largos intervalos

Mejorando la detección oportuna del cáncer cervical en México: resultados del estudio de VPH de Morelos

Objetivo. Describir algunos de los resultados del Estudio de VPH en Morelos. El objetivo principal del Estudio de VPH en Morelos es evaluar el uso de la prueba del virus de papiloma humano (VPH), en relación con la prueba de Papanicolaou, para el tamizaje de cáncer cervical. Material y métodos. El Estudio de VPH en Morelos actualmente se está llevando a cabo en México, para examinar la posibilidad de usar la prueba de VPH para la detección de cáncer cervical. Se evaluó el uso de la prueba de VPH en muestras auto-tomadas vaginales y en muestras cervicales tomadas por un clínico. Se comparó la aceptabilidad del uso de la prueba de VPH en muestras autotomadas al uso del Papanicolaou. También se realizó un análisis de costo-efectividad y de costo-beneficio. Resultados. Los resultados del Estudio de VPH en Morelos indican que la prueba de VPH tiene una mayor sensibilidad para detectar los casos de neoplasia intraepitelial cervical 2/3 y cáncer cervical que la prueba de Papanicolaou. Los resultados también indican una aceptabilidad menor al uso de la prueba de Papanicolaou que al uso de la prueba de VPH auto-tomada. Los resultados del análisis de costo-efectividad y el análisis de costo-beneficio indican que el tamizaje con la prueba de VPH en mujeres de 20-80 años de edad siempre es más costo-efectivo que el tamizaje con el Papanicolaou. Conclusiones. Nuestros resultados sugieren que la prueba del VPH (ya sea auto-tomada o clínica) podría ser utilizada en los programas de detección y prevención de cáncer cervical, como un complemento o un sustituto efectivo de la prueba de Papanicolaou. Este artículo también está disponible en: http://www.insp.mx/salud/index.htm

Upstream Regulatory Region Alterations Found in Human Papillomavirus Type 16 (HPV-16) Isolates from Cervical Carcinomas Increase Transcription, ori Function, and HPV Immortalization Capacity in Culture▿

Human papillomavirus (HPV) DNAs isolated from cervical and head and neck carcinomas frequently contain nucleotide sequence alterations in the viral upstream regulatory region (URR). Our study has addressed the role such sequence changes may play in the efficiency of establishing HPV persistence and altered keratinocyte growth. Genomic mapping of integrated HPV type 16 (HPV-16) genomes from 32 cervical cancers revealed that the viral E6 and E7 oncogenes, as well as the L1 region/URR, were intact in all of them. The URR sequences from integrated and unintegrated viral DNA were found to harbor distinct sets of nucleotide substitutions. A subset of the altered URRs increased the potential of HPV-16 to establish persistent, cell growth-altering viral-genome replication in the cell. This aggressive phenotype in culture was not solely due to increased viral early gene transcription, but also to augmented initial amplification of the viral genome. As revealed in a novel ori-dependent HPV-16 plasmid amplification assay, the altered motifs that led to increased viral transcription from the intact genome also greatly augmented HPV-16 ori function. The nucleotide sequence changes correlate with those previously described in the distinct geographical North American type 1 and Asian-American variants that are associated with more aggressive disease in epidemiologic studies and encompass, but are not limited to, alterations in previously characterized sites for the negative regulatory protein YY1. Our results thus provide evidence that nucleotide alterations in HPV regulatory sequences could serve as potential prognostic markers of HPV-associated carcinogenesis