Modulation of microglia and presynaptic protein expression after mesenchymal stem cells treatment in a rat model of Alzheimer's disease

Objectives: Sporadic Alzheimer´s disease (sAD) is the most prevalent neurodegenerative pathology with no effective therapy until date. This disease prompts hippocampal degeneration, which in turn affects multiple cognitive domains and daily-life activities. In this study, we hypothesized that long-lasting therapy with human mesenchymal stem cells (MSC) would have a restorative effect on the behavioral alterations and cognitive decline characteristic of sAD, as they have shown neurogenic and immunomodulatory activities.Methods: We treated intracerebroventricular streptozotocin-injected (icv-STZ) rats, a commonly used animal model of sAD, with 1 × 106 MSC in a tail vein (24 days post-icv-SZT), every 18 days. At the end of the study (3 months post-icv-STZ), we evaluated their cognitive function together with morphological and biochemical changes in the hippocampus.Results: We observed cognitive deficits, microgliosis, and decreased on presynaptic proteins (SYT1, SYT2, and SYP) and GABAergic neuron marker (GAD65) in the brains of icv-STZ rats. Interestingly, MSC therapy significantly improved its spatial memory and decreased the anxiety, ameliorated microglial activation, and enhanced SYT1, SYP, and GAD65 levels. Additionally, we found significant negative correlation between the hippocampal reactive microglia with the expression of SYT1, SYT2, SYP, and GAD67 proteins, suggesting the modulation of synaptic transmission by glial cells.Conclusion: These findings, showing that intravenous injection of human MSCs restores behavioral and hippocampal alterations in experimental sAD, support the potential use of MSC therapy for the treatment of neurodegenerative diseases.Fil: Zappa Villar, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: López Hanotte, Juliette. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Pardo, Joaquin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Morel, Gustavo Ramón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Reggiani, Paula Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; Argentin

Mesenchymal Stem Cells Therapy Improved the Streptozotocin-Induced Behavioral and Hippocampal Impairment in Rats

Sporadic Alzheimer’s disease (sAD) is the most prevalent neurodegenerative pathology with no effective therapy until date. This disease promotes hippocampal degeneration, which in turn affects multiple cognitive domains and daily life activities. In this study, we hypothesized that long-lasting therapy with mesenchymal stem cells (MSC) would have a restorative effect on the behavioral alterations and cognitive decline typical of sAD, as they have shown neurogenic and immunomodulatory activities. To test this, we chronically injected intravenous human MSC in a sAD rat model induced by the intracerebroventricular injection of streptozotocin (STZ). During the last 2 weeks, we performed open field, Barnes maze, and marble burying tests. STZ-treated rats displayed a poor performance in all behavioral tests. Cell therapy increased exploratory behavior, decreased anxiety, and improved spatial memory and marble burying behavior, the latter being representative of daily life activities. On the hippocampus, we found that STZ promotes neuronal loss in the Cornus Ammoni (CA1) field and decreased neurogenesis in the dentate gyrus. Also, STZ induced a reduction in hippocampal volume and presynaptic protein levels and an exacerbated microgliosis, relevant AD features. The therapy rescued CA1 neurodegeneration but did not reverse the decrease of immature neurons, suggesting that the therapy effect varied among hippocampal neuronal populations. Importantly, cell therapy ameliorated microgliosis and restored hippocampal atrophy and some presynaptic protein levels in the sAD model. These findings, by showing that intravenous injection of human MSC restores behavioral and hippocampal alterations in experimental sAD, support the potential use of MSC therapy for the treatment of neurodegenerative diseases.Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plat

Estudio morfométrico del hipocampo cerebral de animales con enfermedad de Alzheimer experimental

La enfermedad de Alzheimer esporádico (EAe) es la patología neurodegenerativa más común y se caracteriza clínicamente por una progresiva pérdida de memoria y deterioro cognitivo siendo el hipocampo (Hc) una de las regiones cerebrales más afectada. Recientemente, se ha sugerido que la EAe es una enfermedad metabólica en la cual la utilización de la glucosa y la producción de energía en el cerebro se encuentran disminuidas. Evidencia consistente que apoya este concepto proviene de estudios experimentales en animales inyectados por vía intracerebroventricular (icv) con dosis bajas la droga diabetogénica estreptozotocina (STZ), el modelo animal STZ-icv. Este modelo de EAe es ampliamente utilizado debido a que se observan anomalías estructurales, neuroquímicas, y comportamentales que coinciden con las descriptas en tal neuropatología. Recientemente pusimos a punto este modelo animal en nuestro laboratorio y demostramos que, 25 y 100 días post inyección de STZ, los animales presentan déficit en la memoria de reconocimiento de objeto nuevo y en la memoria espacial, un aumento del comportamiento símil depresión y ansiedad. Objetivos: 1) Analizar los cambios en la neurogénesis, la neurodegeneración, la gliosis y la morfología del Hc de ratas con dos dosis de STZ-icv. 2) Evaluar el estrés oxidativo en la corteza de animales con dos dosis de STZ-icv.Facultad de Ciencias Médica

Abordajes terapéuticos en modelos experimentales de la Enfermedad de Alzheimer: potencial antiinflamatorio y neuroprotector de la transferencia génica y celular

La enfermedad de Alzheimer esporádica (EAe) es la forma más común de demencia, en la que los pacientes típicamente sufren deterioro cognitivo marcado por degeneración irreversible en el hipocampo y otras áreas cerebrales. Actualmente no existe una cura efectiva para esta patología, por lo que el propósito principal de esta Tesis Doctoral fue avanzar en el desarrollo de estrategias terapéuticas para prevenir o revertir los cambios neurodegenerativos y el deterioro cognitivo asociados a la EAe, utilizando un modelo animal generado mediante inyección intracerebroventricular (icv) de estreptozotocina (STZ) en ratas macho. Por otro lado, aunque la EAe es más frecuente en mujeres, los informes sobre este modelo aplicado en hembras son escasos, por lo que en el presente trabajo también nos hemos enfocado en realizar una caracterización del comportamiento y de los cambios moleculares y celulares en ratas hembra inyectadas con STZ-icv, como primer paso para establecer un modelo hembra de EA, el cual en un futuro podría ser utilizado para el ensayo de diversas terapias. Evaluamos los efectos de la STZ-icv en ratas macho a 25 y 95 días post inyección, lo que corresponde a un modelo de EAe de corto y de mediano plazo, respectivamente. Específicamente, estudiamos la memoria, la expresión del péptido β-amiloide (βA) y la fosforilación de Tau (pTau), la reacción de células gliales, y la morfometría del hipocampo. Si bien a ambos tiempos observamos déficit de memoria, reactividad glial y atrofia hipocampal, sugerimos que a tiempos cortos post inyección, la respuesta aguda a la STZ es más pronunciada que en un mediano plazo. Nuestros resultados generaron una referencia para los siguientes experimentos utilizando diversas estrategias terapéuticas. En primer lugar, en el modelo de EAe de corto plazo, evaluamos el potencial de la terapia génica con el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF1). Demostramos que la activación exógena de la vía de señalización del IGF1 disminuyó la expresión de pTau, y mejoró notablemente el comportamiento y la memoria alterados por la STZ. Por otro lado, observamos un aumento de la reactividad de las células microgliales del hipocampo, que hipotetizamos que ejercen efectos antiinflamatorios. Además, la transferencia del gen IGF1 indujo una recuperación significativa de las neuronas inmaduras y aumentó los niveles de proteínas sinápticas. Por lo tanto, este estudio proporciona pruebas sólidas del potencial terapéutico de este factor trófico por lo que su uso podría extenderse a otros modelos de EA. En segundo lugar, utilizamos el modelo de EAe de mediano plazo para implementar terapia génica con timulina, un péptido con propiedades antiinflamatorias que hasta el momento no fue ensayado en ningún modelo de enfermedad neurodegenerativa, constituyendo este un estudio novedoso. Nuestros resultados demuestran que la timulina tiene propiedades inmunomodulatorias en el hipocampo, ya que promovió cambios en la reactividad y número de las células gliales, al mismo tiempo que disminuyó la ansiedad y recuperó la memoria de reconocimiento afectada por la STZ. Sin embargo, a diferencia del tratamiento con IGF1, la timulina no logró recuperar el número de neuronas inmaduras del hipocampo. Por último, realizamos un experimento de instilación intranasal con el secretoma de células madre mesenquimales (MSC) transducidas previamente con IGF1, con el objetivo de crear una terapia que combine un componente antiinflamatorio (como lo tienen las MSC), y un componente neurotrófico (dado por el IGF1), para contrarrestar los cambios gliales y neurodegenerativos inducidos por la STZ. Sin embargo, detectamos resultados de comportamiento no esperados para nuestros animales, de las cuales concluimos que diversos factores, tanto intrínsecos como extrínsecos a nuestro protocolo podrían haber influenciado en los resultados obtenidos. Finalmente, realizamos dos experimentos de corto plazo utilizando ratas hembra. El primero tuvo como objetivo estudiar el efecto de la inyección de STZ-icv en ratas con y sin ovarios, para evaluar adicionalmente de esta forma, una potencial acción neuroprotectora de los esteroides ováricos frente a la STZ. Observamos que la droga afectó algunos comportamientos dependiendo del estado ovárico de los animales (específicamente el enterramiento y el comportamiento exploratorio), y que la memoria de reconocimiento se vió afectada por la inyección tanto en hembras con y sin ovarios. A nivel morfo-histoquímico, la STZ afectó a la población neuronal del giro dentado, y aumentó las células microgliales reactivas. Curiosamente, la STZ no alteró la expresión del péptido βA ni de pTau. El segundo experimento se realizó en conjunto con ratas macho, para evaluar diferencias sexuales en comportamiento, astrocitos, neuronas inmaduras y sinapsis. Nuestro trabajo demuestra que la STZ produce cambios celulares y comportamentales dependiendo del sexo, aunque algunas alteraciones resultan conservadas entre machos y hembras, como el deterioro en la memoria de reconocimiento, el comportamiento símil depresivo, y la pérdida de neuronas inmaduras. Sin embargo, la STZ no afectó con la misma magnitud a las ratas hembra en cuanto al enterramiento y la memoria espacial. Adicionalmente, la STZ no incrementó la reactividad astrocitaria ni afectó a las sinapsis del hipocampo, independientemente del estado ovárico de los animales hembra. Por lo tanto, concluimos que en ciertos parámetros, las hembras mostraron resistencia a la neurotoxicidad inducida por STZ en comparación a los machos. Nuestro estudio avanza en la descripción de los efectos de la STZ-icv en ratas hembra, y resalta la necesidad de seguir investigando para descubrir los intrincados mecanismos que subyacen a las diferencias sexuales encontradas.Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias BiológicasUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias Exacta

Insulin-like growth factor 1 gene transfer for sporadic Alzheimer's disease : New evidence for trophic factor mediated hippocampal neuronal and synaptic recovery-based behavior improvement

Sporadic Alzheimer's disease (sAD) is the most prevalent neurodegenerative disorder with no cure. Patients typically suffer from cognitive impairment imprinted by irreversible neocortex and hippocampal degeneration with overt synaptic and neuron dysfunction. Insulin-like growth factor 1 (IGF1) has proven to be a potent neuroprotective molecule in animal models of age-related neurodegeneration. In this regard, adenoviral gene transfer aiming at IGF1 brain overexpression has been hitherto an underexplored approach for the sAD treatment. We postulated enhanced IGF1 signaling in the brain as a restorative means in the diseased brain to revert cognitive deficit and restore hippocampal function. We implemented recombinant adenovirus mediated intracerebroventricular IGF1 gene transfer on the streptozotocin (STZ) induced sAD rat model, using 3-month-old male Sprague Dawley rats. This approach enhanced IGF1 signaling in the hippocampus and dampened sAD phosphorylated Tau. We found a remarkable short-term improvement in species-typical behavior, recognition memory, spatial memory, and depressive-like behavior. Histological analysis revealed a significant recovery of immature hippocampal neurons. We additionally recorded an increase in hippocampal microglial cells, which we suggest to exert anti-inflammatory effects. Finally, we found decreased levels of pre- and postsynaptic proteins in the hippocampus of STZ animals. Interestingly, IGF1 gene transfer increased the levels of PSD95 and GAD65/67 synaptic markers, indicating that the treatment enhanced the synaptic plasticity. We conclude that exogenous activation of IGF1 signaling pathway, 1 week after intracerebroventricular STZ administration, protects hippocampal immature neurons, dampens phosphorylated Tau levels, improves synaptic function and therefore performs therapeutically on the sAD STZ model. Hence, this study provides strong evidence for the use of this trophic factor to treat AD and age-related neurodegeneration

Intracerebroventricular streptozotocin induces impaired Barnes maze spatial memory and reduces astrocyte branching in the CA1 and CA3 hippocampal regions

Sporadic Alzheimer’s disease (SAD) is the most common form of dementia; therefore, there is an urgent need for a model that recapitulates the main pathologic hallmarks of this disease. The intracerebroventricular (icv) injection of streptozotocin (icv-STZ) in rats constitutes a promising model, and thus, icv-STZ rats develop insulin-resistant brain state and cognitive impairments. Even though a great piece of studies has hitherto described this system as a model for SAD, further behavioral and morphometric studies are still needed to fully characterize it. In this study, using Sprague Dawley rats, we evaluated short-term effects on behavior and hippocampus morphometry of the icv-STZ injection at two doses: 1 (STZ1) and 3 mg/kg (STZ3). We found that, following icv-STZ injection, STZ3 animals, but not STZ1, exhibited impairments in spatial reference learning and memory (Barnes maze test) and in recognition memory (object recognition test). Furthermore, the results from behavioral and morpho-histochemical data are compatible. STZ3 rats displayed Stratum Radiatum volume reduction and a decreased NeuN immunoreactivity (neuron loss) in hippocampal CA1 region, together with an increased immunoreactivity for microglial (Iba1) and astroglial (GFAP) markers (neuroinflammation). Sholl analysis revealed the vulnerability of hippocampal astrocytes to STZ in CA1 and CA3. Thus, both doses induced a reduction in process length and in the number of main processes, accompanied by a frank decrease in branching complexity. The present study provides important knowledge of this AD rat model. Overall, we found that the only high STZ dose induced severe and acute neurodegenerative lesions, associated with an inflammation process.Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plat

Intracerebroventricular streptozotocin induces impaired Barnes maze spatial memory and reduces astrocyte branching in the CA1 and CA3 hippocampal regions

Sporadic Alzheimer’s disease (SAD) is the most common form of dementia; therefore, there is an urgent need for a model that recapitulates the main pathologic hallmarks of this disease. The intracerebroventricular (icv) injection of streptozotocin (icv-STZ) in rats constitutes a promising model, and thus, icv-STZ rats develop insulin-resistant brain state and cognitive impairments. Even though a great piece of studies has hitherto described this system as a model for SAD, further behavioral and morphometric studies are still needed to fully characterize it. In this study, using Sprague Dawley rats, we evaluated short-term effects on behavior and hippocampus morphometry of the icv-STZ injection at two doses: 1 (STZ1) and 3 mg/kg (STZ3). We found that, following icv-STZ injection, STZ3 animals, but not STZ1, exhibited impairments in spatial reference learning and memory (Barnes maze test) and in recognition memory (object recognition test). Furthermore, the results from behavioral and morpho-histochemical data are compatible. STZ3 rats displayed Stratum Radiatum volume reduction and a decreased NeuN immunoreactivity (neuron loss) in hippocampal CA1 region, together with an increased immunoreactivity for microglial (Iba1) and astroglial (GFAP) markers (neuroinflammation). Sholl analysis revealed the vulnerability of hippocampal astrocytes to STZ in CA1 and CA3. Thus, both doses induced a reduction in process length and in the number of main processes, accompanied by a frank decrease in branching complexity. The present study provides important knowledge of this AD rat model. Overall, we found that the only high STZ dose induced severe and acute neurodegenerative lesions, associated with an inflammation process.Fil: Zappa Villar, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: López Hanotte, Juliette. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Falomir Lockhart, Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Trípodi, Lucía S.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Morel, Gustavo Ramón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Reggiani, Paula Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; Argentin

Mesenchymal stem cells therapy improved the streptozotocin-induced behavioral and hippocampal impairment in rats

Sporadic Alzheimer’s disease (sAD) is the most prevalent neurodegenerative pathology with no effective therapy until date. This disease promotes hippocampal degeneration, which in turn affects multiple cognitive domains and daily life activities. In this study, we hypothesized that long-lasting therapy with mesenchymal stem cells (MSC) would have a restorative effect on the behavioral alterations and cognitive decline typical of sAD, as they have shown neurogenic and immunomodulatory activities. To test this, we chronically injected intravenous human MSC in a sAD rat model induced by the intracerebroventricular injection of streptozotocin (STZ). During the last 2 weeks, we performed open field, Barnes maze, and marble burying tests. STZ-treated rats displayed a poor performance in all behavioral tests. Cell therapy increased exploratory behavior, decreased anxiety, and improved spatial memory and marble burying behavior, the latter being representative of daily life activities. On the hippocampus, we found that STZ promotes neuronal loss in the Cornus Ammoni (CA1) field and decreased neurogenesis in the dentate gyrus. Also, STZ induced a reduction in hippocampal volume and presynaptic protein levels and an exacerbated microgliosis, relevant AD features. The therapy rescued CA1 neurodegeneration but did not reverse the decrease of immature neurons, suggesting that the therapy effect varied among hippocampal neuronal populations. Importantly, cell therapy ameliorated microgliosis and restored hippocampal atrophy and some presynaptic protein levels in the sAD model. These findings, by showing that intravenous injection of human MSC restores behavioral and hippocampal alterations in experimental sAD, support the potential use of MSC therapy for the treatment of neurodegenerative diseases.Fil: Zappa Villar, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: López Hanotte, Juliette. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Pardo, Joaquin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Morel, Gustavo Ramón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Reggiani, Paula Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner". Universidad Nacional de la Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata "Prof. Dr. Rodolfo R. Brenner"; Argentin