20 research outputs found
Proceedings of the 38th International Symposium on Multiparticle Dynamics (ISMD08)
Proceedings of ISMD08Comment: Edited by: J. Bartels, K. Borras, G. Gustafson, H. Jung, K. Kutak, S.
Levonian, and J. Mnic
Influence of the Method of Hydrogen Atoms Incorporation into the Target Protein on the Protein-Ligand Binding Energy
Preparation of the target-protein, particularly the protein protonation method can affect considerably the spatial arrangement of the attached hydrogen atoms and the charge state of individual molecular groups in amino acid residues. This means that the calculated protein-ligand binding energies can vary signicantly depending on the method of the protein preparation, and it also can lead to the dierent docked positions of the ligand in the case of docking (positioning of the ligand in the protein active site). This work investigates the eect of the hydrogen atoms arrangement method in the targetprotein on the protein-ligand binding energy. All hydrogen atoms of target-protein are xed or movable. The comparison of the protein-ligand binding energies obtained for the test set of target-proteins prepared using six dierent programs is performed and it is shown that the protein-ligand binding energy depends signicantly on the method of hydrogen atoms incorporation, and dierences can reach 100 kcal/mol. It is also shown that taking into account solvent in the frame of one of the two continuum implicit models smooths out these dierences, but they are still about 10 − 20 kcal/mol. Moreover, we carried out the docking of the crystallized (native) ligands from the protein-ligand complexes using the SOL program and showed that the dierent methods of the hydrogen atoms addition to the protein can give signicantly dierent results both for the positioning of the native ligand and for its protein-ligand binding energyВыбор метода подготовки белка-мишени, в частности, метод протонирования белка, может значительно повлиять как на пространственное расположение добавленных атомов водорода, так и на зарядовые состояния отдельных молекулярных групп аминокислотных остатков. Это означает, что при вычислении энергии связывания белка и лиганда различные способы подготовки белка-мишени могут привести к существенно разным значениям энергий связывания, а в случае докинга (позиционирования лиганда в активном центре белка) - к различным положениям лиганда в активном центре. В данной работе было проведено исследование влияния способа расстановки атомов водорода в белке-мишени на энергию связывания белок-лиганд. При этом исследовались случаи, когда все атомы водорода белка-мишени были зафиксированы или подвижны. В результате для тестового набора белков-мишеней, приготовленных шестью различными программами, показано, что энергия связывания белок-лиганд может существенно зависеть от способа добавления атомов водорода, и различия могут достигать 100 ккал/моль. Показано также, что учет растворителя в одной из двух континуальных моделей несколько сглаживает эти различия, но они все равно могут оказаться порядка 10 - 20 ккал/моль. Более того, мы показали, что докинг лиганда, проведенный с помощь программы SOL в закристаллизованный с ним белок, приготовленный разными способами, может дать существенно различные результаты как по позиционированию лиганда, так и по оценке его энергии связывания с белком в зависимости от способа добавления атомов водорода к белку
Combined Docking with Classical Force Field and Quantum Chemical Semiempirical Method PM7
Evaluation of the Docking Algorithm Based on Tensor Train Global Optimization
Эффективность современной рациональной разработки новых лекарств зависит от точного моделирования связывания белка-мишени, ответственного за болезнь, с малыми молекулами (лигандами) - кандидатами в лекарства. Главный инструмент такого моделирования это программы докинга, осуществляющие позиционирование лигандов в белках-мишенях. Это позиционирование осуществляется в рамках парадигмы докинга, заключающейся в том, что лиганд связывается в белке в положении, соответствующем глобальному минимуму энергии системы белок-лиганд. Представлен новый алгоритм докинга на основе нового метода глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов. Проведено тестирование соответствующей новой программы докинга на наборе 30 комплексов белок-лиганд с известной трехмерной структурой. Энергия системы белок-лиганд вычисляется с помощью силового поля MMFF94. Работа программы SOL-T сравнивается с результатами исчерпывающего поиска низкоэнергетических минимумов, выполненного программой докинга FLM на основе метода Монте Карло и с использованием больших суперкомпьютерных ресурсов. Показано, что программа SOL-T в 100 раз быстрее программы FLM и находит глобальный минимум энергии (найденный программой FLM) для 50% комплексов. Исследована работа программы SOL-T в зависимости от использованного ранга разложения с помощью тензорных поездов и показано, что при ранге 16 эффективность докинга с помощью SOL-T такая же, как и при ранге 64. Показано, что парадигма докинга выполняется не для всех исследованных комплексов белок-лиганд при использовании силового поля MMFF94
New factor Xa inhibitors based on 1,2,3,4-tetrahydroquinoline developed by molecular modelling
Factor Xa is a serine protease representing a crucial element in the coagulation process and an attractive target for anticoagulant therapy. At the present time there are several chemical classes of factor Xa inhibitors with proven activity. Furthermore, three factor Xa inhibitors have been approved for the medical use to date. However, therapy with these medications is accompanied by substantial adverse effects. In this background, the structure-based computational approach combining molecular docking and semiempirical quantum chemical calculations was applied for a search for new effective factor Xa inhibitors. We have undertaken a few virtual screening procedures to select potential candidates for synthesis and subsequent testing. The first screen of the focused library resulted in identifying 20 compounds among which 7 compounds showed the noticeable inhibition of factor Xa at maximal concentrations, allowed by solubility. The subsequent additional screens identified 20 additional candidates. Of these, 5 substances were shown to be capable of inhibiting factor Xa at 5 μM. The best two found 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives identified by means of modelling have demonstrated IC50 values in the micromolar range. One of them turned out to be selective factor Xa inhibitor over trypsin, factors IIa, IXa and XIa. © 2019 Elsevier Inc
Исследование алгоритма докинга на основе метода глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов
Игорь Владимирович Оферкин, ООО (г. Москва, Российская
Федерация), [email protected].
Дмитрий Александрович Желтков, аспирант, кафедра вычислительных
технологий и моделирования, Московский государственный университет имени
М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская Федерация), [email protected].
Евгений Евгеньевич Тыртышников, доктор физико-математических наук,
профессор, член-корреспондент РАН; заведующий кафедры вычислительных
технологий и моделирования, Московский государственный университет имени
М.В. Ломоносова; директор Института вычислительной математики Российской
академии наук (г. Москва, Российская Федерация), [email protected].
Алексей Владимирович Сулимов, ведущий программист лаборатории
вычислительных систем и прикладных технологий программирования, Научно-
исследовательский вычислительный центр, Московский государственный
университет имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская Федерация),
sulimovv@mail. ru.
Данил Константинович Кутов, программист лаборатории вычислительных
систем и прикладных технологий программирования, Научно-исследовательский
вычислительный центр, Московский государственный университет
имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская Федерация), [email protected].
Владимир Борисович Сулимов, доктор физико-математических наук,
заведующий лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий
программирования, Научно-исследовательский вычислительный центр, Московский
государственный университет имени М.В. Ломоносова (г. Москва, Российская
Федерация), [email protected]. I.V. Oferkin, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), [email protected],
D.A. Zheltkov, Lomonosov Moscow State University (Moscow, Russian Federation),
[email protected],
E.E. Tyrtyshnikov, Lomonosov Moscow State University, Institute of Numerical
Mathematics (Moscow, Russian Federation), [email protected],
A.V. Sulimov, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), Research Computer
Center of Lomonosov Moscow State University, [email protected],
D.C. Kutov, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), Research Computer Center
of Lomonosov Moscow State University, [email protected],
V.B. Sulimov, Dimonta Ltd. (Moscow, Russian Federation), Research Computer Center
of Lomonosov Moscow State University, [email protected].Эффективность современной рациональной разработки новых лекарств зависит
от точного моделирования связывания белка-мишени, ответственного за болезнь,
с малыми молекулами (лигандами) — кандидатами в лекарства. Главный
инструмент такого моделирования это программы докинга, осуществляющие
позиционирование лигандов в белках-мишенях. Это позиционирование осуществляется в рамках парадигмы докинга, заключающейся в том, что лиганд связывается
в белке в положении, соответствующем глобальному минимуму энергии системы
белок-лиганд. Представлен новый алгоритм докинга на основе нового метода
глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов. Проведено тестирование
соответствующей новой программы докинга на наборе 30 комплексов белок-лиганд
с известной трехмерной структурой. Энергия системы белок-лиганд вычисляется
с помощью силового поля MMFF94. Работа программы SOL-T сравнивается с
результатами исчерпывающего поиска низкоэнергетических минимумов, выполненного
программой докинга FLM на основе метода Монте Карло и с использованием больших
суперкомпьютерных ресурсов. Показано, что программа SOL-T в 100 раз быстрее
программы FLM и находит глобальный минимум энергии (найденный программой
FLM) для 50% исследованных комплексов. Исследована работа программы SOL-T
в зависимости от использованного ранга разложения с помощью тензорных поездов
и показано, что при ранге 16 эффективность докинга с помощью SOL-T такая же,
как и при ранге 64. Показано, что парадигма докинга выполняется не для всех
исследованных комплексов белок-лиганд при использовании силового поля MMFF94. E ectiveness of modern rational new drugs development is connected with accurate
modelling of binding between target-proteins responsible for the disease and small molecules
(ligands) candidates to become drugs. The main modeling tools are docking programs for
positioning of the ligands in the target proteins. Ligand positioning is realized in the frame of
the docking paradigm: the ligand binds to the protein in the pose corresponding to the global
energy minimum on the complicated multidimensional energy surface of the protein-ligand
system. Docking algorithm on the base of the novel method of tensor train global optimization
is presented. The respective novel docking program SOL-T is validated on the set of
30 protein-ligand complexes with known 3D structures. The energy of the protein-ligand
system is calculated in the frame of MMFF94 force eld. SOL-T performance is compared
with the results of exhaustive low energy minima search carried out by parallel FLM docking
program on the base of Monte Carlo method using large supercomputer resources. It
is shown that SOL-T docking program is about 100 times faster than FLM program, and
SOL-T is able to nd the global minimum (found by FLM docking program) for 50% of
investigated protein-ligand complexes. Dependence of SOL-T performance on the rank of
tensor train decomposition is investigated, and it is shown that SOL-T with rank 16 has
almost the same performance as SOL-T with rank 64. It is shown that the docking paradigm
is true not for all investigated complexes in the frame of MMFF94 force eld