Prognostic Impact of An Integrative Landscape of Clinical, Immune, and Molecular Features in Non-Metastatic Rectal Cancer

Rectal Cancer (RC) is a complex disease that involves highly variable treatment responses. Currently, there is a lack of reliable markers beyond TNM to deliver a personalized treatment in a cancer setting where the goal is a curative treatment. Here, we performed an integrated characterization of the predictive and prognostic role of clinical features, mismatch-repair deficiency markers, HER2, CDX2, PD-L1 expression, and CD3−CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) coupled with targeted DNA sequencing of 76 non-metastatic RC patients assigned to total mesorectal excision upfront (TME; n = 15) or neoadjuvant chemo-radiotherapy treatment (nCRT; n = 61) followed by TME. Eighty-two percent of RC cases displayed mutations affecting cancer driver genes such as TP53, APC, KRAS, ATM, and PIK3CA. Good response to nCRT treatment was observed in approximately 40% of the RC cases, and poor pathological tumor regression was significantly associated with worse disease-free survival (DFS, HR = 3.45; 95%CI = 1.14–10.4; p = 0.028). High neutrophils-platelets score (NPS) (OR = 10.52; 95%CI=1.34–82.6; p = 0.025) and KRAS mutated cases (OR = 5.49; 95%CI = 1.06–28.4; p = 0.042) were identified as independent predictive factors of poor response to nCRT treatment in a multivariate analysis. Furthermore, a Cox proportional-hazard model showed that the KRAS mutational status was an independent prognostic factor associated with higher risk of local recurrence (HR = 9.68; 95%CI = 1.01–93.2; p <0.05) and shorter DFS (HR = 2.55; 95%CI = 1.05–6.21; p <0.05), while high CEA serum levels were associated with poor DFS (HR = 2.63; 95%CI = 1.01–6.85; p <0.05). Integrated clinical and molecular-based unsupervised analysis allowed us to identify two RC prognostic groups (cluster 1 and cluster 2) associated with disease-specific OS (HR = 20.64; 95%CI = 2.63–162.2; p <0.0001), metastasis-free survival (HR = 3.67; 95%CI = 1.22–11; p = 0.012), local recurrence-free survival (HR = 3.34; 95%CI = 0.96–11.6; p = 0.043) and worse DFS (HR = 2.68; 95%CI = 1.18–6.06; p = 0.012). The worst prognosis cluster 2 was enriched by stage III high-risk clinical tumors, poor responders to nCRT, with low TILs density and high frequency of KRAS and TP53 mutated cases compared with the best prognosis cluster 1 (p <0.05). Overall, this study provides a comprehensive and integrated characterization of non-metastatic RC cases as a new insight to deliver a personalized therapeutic approach.Fil: Iseas, Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Sendoya, Juan Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Robbio, Juan. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Coraglio, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Kujaruk, Mirta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mikolaitis, Vanesa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rizzolo, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Ruiz, Gonzalo. No especifíca;Fil: Salanova, Rubén. No especifíca;Fil: Gualdrini, Ubaldo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Méndez, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Antelo, Marina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Carballido, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rotondaro, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Viglino, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Eleta, Martín. No especifíca;Fil: Di Sibio, Alejandro. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Doctor Cosme Argerich; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Roca, Enrique. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Golubicki, Mariano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Pre-Existing Tumoral B Cell Infiltration and Impaired Genome Maintenance Correlate with Response to Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer

Locally advanced rectal cancer (LARC) remains a medical challenge. Reliable biomarkers to predict which patients will significantly respond to neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) have not been identified. We evaluated baseline genomic and transcriptomic features to detect differences that may help predict response to nCRT. Eligible LARC patients received nCRT (3D-LCRT 50.4 Gy plus capecitabine 825 mg/m2/bid), preceded by three cycles of CAPOX in high systemic-relapse risk tumors, and subsequent surgery. Frozen tumor biopsies at diagnosis were sequenced using a colorectal cancer panel. Transcriptomic data was used for pathway and cell deconvolution inferential algorithms, coupled with immunohistochemical validation. Clinical and molecular data were analyzed according to nCRT outcome. Pathways related to DNA repair and proliferation (p RAS and TP53 mutations (p = 0.001) were associated with poor response. Enrichment of expression signatures related to enhanced immune response, particularly B cells and interferon signaling (p RAS and TP53 mutations along with a proficient DNA repair system that may counteract chemoradio-induced DNA damage was associated with poor response.Facultad de Ciencias MédicasCentro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicada

Pre-existing tumoral B cell infiltration and impaired genome maintenance correlate with response to chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer

Locally advanced rectal cancer (LARC) remains a medical challenge. Reliable biomarkers to predict which patients will significantly respond to neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) have not been identified. We evaluated baseline genomic and transcriptomic features to detect differences that may help predict response to nCRT. Eligible LARC patients received nCRT (3D-LCRT 50.4 Gy plus capecitabine 825 mg/m2 /bid), preceded by three cycles of CAPOX in high systemic-relapse risk tumors, and subsequent surgery. Frozen tumor biopsies at diagnosis were sequenced using a colorectal cancer panel. Transcriptomic data was used for pathway and cell deconvolution inferential algorithms, coupled with immunohistochemical validation. Clinical and molecular data were analyzed according to nCRT outcome. Pathways related to DNA repair and proliferation (p < 0.005), and co-occurrence of RAS and TP53 mutations (p = 0.001) were associated with poor response. Enrichment of expression signatures related to enhanced immune response, particularly B cells and interferon signaling (p < 0.005), was detected in good responders. Immunohistochemical analysis of CD20+ cells validated the association of good response with B cell infiltration (p = 0.047). Findings indicate that the presence of B cells is associated with successful tumor regression following nCRT in LARC. The prevalence of simultaneous RAS and TP53 mutations along with a proficient DNA repair system that may counteract chemoradio-induced DNA damage was associated with poor response.Fil: Sendoya, Juan Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Iseas, Soledad. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Coraglio, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Golubicki, Mariano. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Robbio, Juan. No especifíca;Fil: Salanova, Ruben. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Kujaruk, Mirta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mikolaitis, Vanesa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rizzolo, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Ruiz, Gonzalo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Cabanne, Ana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Gualdrini, Ubaldo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Mendez, Guillermo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Hirmas, Stella. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Gastroenterología "Dr. Carlos B. Udaondo"; ArgentinaFil: Rotondaro, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Viglino, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Eleta, Martín. Imaxe Centro de Diagnóstico por Imágenes; ArgentinaFil: Fernandez, Elmer Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; ArgentinaFil: Abba, Martín Carlos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Roca, Enrique Luis. No especifíca;Fil: Llera, Andrea Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentin