Az érett T-sejtes lymphomák funkcionális patogenezise = Functional pathogenesis of mature T-cell lymphomas

A világon az elsők között állapítottuk meg, hogy az angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma daganatsejtjei az aktivált follicularis B helper T-sejtek (TFH) immunfenotípusát mutatják. A Würzburgi Egyetem Patológiai Intézetével közösen végzett kutatásaink során megállapítottuk egyes perifériás T-sejtes lymphoma entitások funkcionális differenciálódási státuszát. Megállapítottuk, hogy a hepatosplenicus gamma/delta T-sejtes lymphoma hátterében nemcsak 7-es izokromoszóma állhat, hanem az ezzel ekvivalens genetikai eltérést képviselő 7-es ring kromoszóma is. Megállapítottuk, hogy az NFATc1 transzkripciós faktor expresszió epigenetikusan gátolt anaplasiás nagysejtes lymphomában, és ez a gátlás az ezen lymphomákra jellemző immunreceptor jelátvitel károsodására vezethető vissza. Eredményeket értünk el a regulátoros T-sejtek lymphomáinak meghatározása területén is. Meghatároztunk olyan lymphomákat, amelyek a természetes T regulátoros sejtek fenotípusát hordozzák; ilyen lymphomákat még nem írtak le a magyar populációban. Egy jelentős, és relatíve egységes lymphoma csoportot különítettünk el, amelyre a TH3 fenotípus a jellemző. A regulátoros T-sejtekkel kapcsolatos eredményeinket jelenleg foglaljuk össze. Az eddig elért eredményeink nemcsak egyes lymphomák jobb megértését, hanem egyes, eddig alig ismert funkcionális T-sejt szubpopulációk megismerését is szolgálhatják. | We are among hte first investigators who have established that tumor cells of angioimmunoblastic T-cell lymphoma possess the phenotype of activated follicular B helper T-cells (TFH). In collaboration with the Department of Pathology, Wurzburg University, Germany, we have described the functinonal differentiation status of the different nodal peripheral T-cell lymphoma entities. We have described that, besides the 7 isochromosome, its equivalent genetic abrerration, the 7-ring chromosome can also be presented in hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma. We have described that the NFATc1 transcription factor expression is epigenetically supressed in anaplastic large cell lymphoma, and this suppression is based on impared immunoreceptor signaling, characteristic for anaplastic large cell lymphoma. We achieved substantial result in the definition of regulatory T-cell lymphomas as well. We have described lymphomas showing natural T-regulatory cell phenotype, first in the Hungarian population. We have differentiated an important and relatively homogenous group of lymphomas, which is charcterised by TH3 phenotype. Our results on regulatory T-cells are just being compiled. Our results can facilitate the better understanding of different mature T-cell lympoma enitities, and may contribute to explore immunological properties of some functional T-cell subpopulations

Comparison of Follicular Helper T-Cell Markers with the Expression of the Follicular Homing Marker CXCR5 in Peripheral T-Cell Lymphomas—A Reappraisal of Follicular Helper T-Cell Lymphomas

Peripheral T-cell lymphomas (PTCLs) expressing multiple follicular T helper (TFH) cell-related antigens are now classified as TFH lymphomas (TFHL), including angioimmunoblastic, follicular, and not otherwise specified (NOS) types. CXCR5 is the TFH cell-defining chemokine receptor that, together with its ligand CXCL13, plays a critical role in the development of follicles and the positioning of TFH and B cells within follicles. A comprehensive immunomorphologic study was performed to investigate the expression pattern of CXCR5 in a large cohort of nodal PTCLs, particularly those with a TFH cell phenotype, and to compare its expression with six other TFH cell-related antigens. We found that CXCR5 is widely expressed in neoplastic TFH cells, except in TFHL-NOS, and represents a specific marker of this lymphoma entity. Our results suggest that CXCR5 directs the distribution of neoplastic T cells in the affected lymph nodes and may influence the formation of the pathognomic pathological FDC network

A kollagén XVII-felülreguláció, malignus transzformáció és tumorprogresszió kapcsolata melanomákban = Correlations between collagen XVII upregulation malignant transformation and tumor-progression in melanomas

A jó- és rosszindulatú melanocytás daganatok elkülöníthetése alapvető fontosságú. Elsőként figyeltük meg, hogy a karcinogenezisben is előforduló matrix-kötő kollagén XVII fehérje, aktivált melanocytákban és melanomákban is kimutatható. A pozitív reakció a sejthez kötött, aa507-529 régióra korlátozódik a matrix-kötő domén hiányzik. A reziduális domén primer és áttéti melanomákban, melanoma sejtvonalakban és atípusos dysplasticus naevus szigetekben termelődött, jóindulatú naevusokban nem. A kollagén XVII ligandjai a laminin-5 és kollagén IV is hiányoztak melanomákból. A kollagén XVII immunreakció átfedő profilt adott az S100, MelanA és HMB45 reakciókkal, de pozitív volt orsósejtes melanomában is. A kollagén XVII kifejeződés statisztikai összefüggött a melanoma proliferációval (emelkedett Ki67, ciklinD1 ill. eltűnő p16ink4 szintek), a daganatok vertikális növekedésével, a Breslow, ill. Clark szerinti terjedésével és az invazív dagantfronttal. A HT199 melanoma sejtvonal xenograftok szintén konstitutíven kifejezték a kollagén XVII fehérjét primer és áttéti lokalizációkban és keringő daganatsejtekben, az invazív sejtek emelkedett fehérjetermelésével. Az aa507-529 regiót célzó kollagén XVII immunterápia a melanoma proliferáció gátlása mellett fokozta az apoptózist és a sejtadhéziót. Összegezve, a kollagén XVII fehérje kifejeződése alkalmas a jó- és a rosszindulatú melanocytás léziók elkülönítésére, valamint az invazív fenotípus és antitest indukálta melanoma sejthalál közvetítésére. | Markers for differentiating malignant from benign melanocytic lesions are essential in melanoma diagnostics. We found collagen XVII, a matrix anchoring transmembrane protein which is upregulated in carcinogenesis, in activated melanocytes and malignant melanomas. The cell residual aa507-529 region but not the matrix-anchoring shedding ectodomain of collagen XVII was detected in primary and metastatic melanomas, melanoma cell lines and in atypical nests of dysplastic nevi, while melanocytic nevi were negative. The natural ligands of collagen XVII, laminin-5 and collagen IV were also missing from most melanomas. Collagen XVII immunoreaction stained spindle cell melanomas and showed partly overlapping profiles with those of S100, Melan-A and HMB45. Collagen XVII expression was statistically associated with melanoma proliferation (elevated Ki67 and cyclin D1 fractions and loss of p16ink4), Breslow thickness, Clark levels, vertical growth phase and invasive tumor fronts. Xenografts of HT199 melanoma cell line constitutively expressed collagen XVII in primary, metastatic and circulating tumor cells, and displayed elevated levels in invasive versus adherent cells in culture. Antibody targeting the aa507-529 region of collagen XVII promoted apoptosis and cell adhesion, while inhibiting proliferation of HT199 cells. Accordingly, collagen XVII protein expression can differentiate melanomas from benign nevi and mediate invasion and antibody induced death of melanoma cells

A Comprehensive Immunophenotypic Marker Analysis of Hairy Cell Leukemia in Paraffin-Embedded Bone Marrow Trephine Biopsies-A Tissue Microarray Study

Hairy cell leukemia (HCL) is an uncommon B cell lymphoproliferation characterized by a unique immunophenotype. Due to low number of circulating neoplastic cells and 'dry tap' aspiration, the diagnosis is often based on BM trephine biopsy. We have performed a consecutive immunohistochemical analysis to evaluate diagnostic usefulness of various HCL markers (CD11c, CD25, CD68, CD103, CD123, CD200, annexin A1, cyclin D1, DBA.44, HBME-1, phospho-ERK1/2, TRAP, and T-bet) currently available against fixation resistant epitopes. We analyzed tissue microarrays consisting of samples gained from 73 small B-cell lymphoma cases, including hairy cell leukemia (HCL) (n = 32), HCL variant (HCL-v) (n = 4), B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) (n = 11), lymphoplasmacytic lymphoma (LPL) (n = 3), mantle cell lymphoma (MCL) (n = 10), splenic diffuse red pulp small B cell lymphoma (SDRPL) (n = 2), splenic B cell marginal zone lymphoma (SMZL) (n = 8), and splenic B cell lymphoma/leukemia, unclassifiable (SBCL) (n = 3) cases. The HCL cases were 100 % positive for all but 2 (DBA.44 and CD123) of these markers. Annexin A1 showed 100 % specificity and accuracy, which was followed by CD123, pERK, CD103, HBME-1, CD11c, CD25, CD68, cyclin D1, CD200, T-bet, DBA.44, and TRAP, in decreasing order. In conclusion, our results reassured the high specificity of annexin A1 and pERK, as well as the diagnostic value of standard HCL markers of CD11c, CD25, CD103, and CD123 also in paraffin-embedded BM samples. Additional markers, including HBME-1, cyclin D1, CD200, and T-bet also represent valuable tools in the differential diagnosis of HCL and its mimics