The fatal trajectory of pulmonary COVID-19 is driven by lobular ischemia and fibrotic remodelling

BACKGROUND: COVID-19 is characterized by a heterogeneous clinical presentation, ranging from mild symptoms to severe courses of disease. 9-20% of hospitalized patients with severe lung disease die from COVID-19 and a substantial number of survivors develop long-COVID. Our objective was to provide comprehensive insights into the pathophysiology of severe COVID-19 and to identify liquid biomarkers for disease severity and therapy response. METHODS: We studied a total of 85 lungs (n = 31 COVID autopsy samples; n = 7 influenza A autopsy samples; n = 18 interstitial lung disease explants; n = 24 healthy controls) using the highest resolution Synchrotron radiation-based hierarchical phase-contrast tomography, scanning electron microscopy of microvascular corrosion casts, immunohistochemistry, matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging, and analysis of mRNA expression and biological pathways. Plasma samples from all disease groups were used for liquid biomarker determination using ELISA. The anatomic/molecular data were analyzed as a function of patients' hospitalization time. FINDINGS: The observed patchy/mosaic appearance of COVID-19 in conventional lung imaging resulted from microvascular occlusion and secondary lobular ischemia. The length of hospitalization was associated with increased intussusceptive angiogenesis. This was associated with enhanced angiogenic, and fibrotic gene expression demonstrated by molecular profiling and metabolomic analysis. Increased plasma fibrosis markers correlated with their pulmonary tissue transcript levels and predicted disease severity. Plasma analysis confirmed distinct fibrosis biomarkers (TSP2, GDF15, IGFBP7, Pro-C3) that predicted the fatal trajectory in COVID-19. INTERPRETATION: Pulmonary severe COVID-19 is a consequence of secondary lobular microischemia and fibrotic remodelling, resulting in a distinctive form of fibrotic interstitial lung disease that contributes to long-COVID. FUNDING: This project was made possible by a number of funders. The full list can be found within the Declaration of interests / Acknowledgements section at the end of the manuscript

Differentielle Genexpression neurotropher Faktoren und deren Korrelation zum Ki-67-Proliferationsindex im Akustikusneurinom

Unilaterale, sporadische Akustikusneurinome (AN) gehen aus den Glia-Zellen des 8. Hirnnerven hervor und sind meist benigne und langsam wachsend. Für die Therapieplanung ist das Tumorwachstum maßgeblich. Womöglich beeinflussen neurotrophe Faktoren das Tumorwachstum. Die Hypothese war, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression neurotropher Faktoren und der proliferativen Aktivität im AN besteht. In AN (n=18) wurde mittels semiquantitativer RT-PCR die Expression von ART, GDNF, NTN, TGF-beta1, TGF-beta2 als Vertreter der TGF-beta-Superfamilie, von BDNF als Vertreter der Neurotrophine sowie des Co-Rezeptors Ret untersucht. Als Kontrolle dienten periphere Nerven (PN, n=11). Die Wachstumsfraktion im AN wurde durch den immunhistochemischen Nachweis des proliferationsassoziierten Ki-67-Antigens bestimmt. Der Anteil immunopositiver Zellkerne wurde als Ki-67-Proliferationsindex (PI) bezeichnet, für das gesamte AN sowie getrennt für die Antoni Typ A-/Typ B-Areale ermittelt. Es zeigte sich eine Hochregulierung der BDNF-Expression im AN (p<0.01) und erhöhte Expressionen für ART und GDNF im PN (p<0.05). Der mittlere PI für die untersuchten AN betrug im Durchschnitt 2,32% ± 1,52%, für den PI der Typ A-Region 7,12% ± 2,92%, für den PI des Typ B-Areals 6,15% ± 2,93%. Zwischen dem mittleren PI und den Faktoren BDNF, TGF-beta1 (positive Korrelation) und dem Co-Rezeptor Ret (negative Korrelation) bestand ein signifikanter Zusammenhang, während ART, GDNF, NTN und TGF-beta2 nicht signifikant korrelierten. Die Ergebnisse legen nahe, dass über eine Beeinflussung der Neurotrophin-Expression das Wachstum der AN beeinflusst werden könnte