Dibutyltin Disrupts Glucocorticoid Receptor Function and Impairs Glucocorticoid-Induced Suppression of Cytokine Production

BACKGROUND: Organotins are highly toxic and widely distributed environmental chemicals. Dibutyltin (DBT) is used as stabilizer in the production of polyvinyl chloride plastics, and it is also the major metabolite formed from tributyltin (TBT) in vivo. DBT is immunotoxic, however, the responsible targets remain to be defined. Due to the importance of glucocorticoids in immune-modulation, we investigated whether DBT could interfere with glucocorticoid receptor (GR) function. METHODOLOGY: We used HEK-293 cells transiently transfected with human GR as well as rat H4IIE hepatoma cells and native human macrophages and human THP-1 macrophages expressing endogenous receptor to study organotin effects on GR function. Docking of organotins was used to investigate the binding mechanism. PRINCIPAL FINDINGS: We found that nanomolar concentrations of DBT, but not other organotins tested, inhibit ligand binding to GR and its transcriptional activity. Docking analysis indicated that DBT inhibits GR activation allosterically by inserting into a site close to the steroid-binding pocket, which disrupts a key interaction between the A-ring of the glucocorticoid and the GR. DBT inhibited glucocorticoid-induced expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and tyrosine-aminotransferase (TAT) and abolished the glucocorticoid-mediated transrepression of TNF-alpha-induced NF-kappaB activity. Moreover, DBT abrogated the glucocorticoid-mediated suppression of interleukin-6 (IL-6) and TNF-alpha production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated native human macrophages and human THP-1 macrophages. CONCLUSIONS: DBT inhibits ligand binding to GR and subsequent activation of the receptor. By blocking GR activation, DBT may disturb metabolic functions and modulation of the immune system, providing an explanation for some of the toxic effects of this organotin

Statistical analysis of the growth of the rat in the semi-chronic toxicity experiment with propylgallate

Abstract niet beschikbaarThis report describes an alternative statistical method for the growth of rats in semi-chronic toxicity-experiments. The new method is compared with the standaard method using the results of the semi-chronic toxicity experiment of propylgallate. The standard method is analysis of variance applied to the body-weight after each period, the cumulative grotwth after each period and the growth within each period followed by Dunnett's t-test for comparison between dose groups and control. The alternative method used is curve-fitting. With this method all measurements of the body-weight in the experimental period for each animal are reduced to three parameters which describe the curve in time. Disadvantages of the previously used method are that no account is made for the fact the results within each period are not independent, that more tables have to be generated and that a large number of tests have to be done. The large number of tests together with the dependent results within each period can lead to illogical patterns by spuriously significant differences. The curve-fitting method resulted in a curve which adequately described the data and did not give rise to heterogeneous residuals. The results are summarized more succinctly in one tabel and of the fitted parameters A and Q have a good biological interpretation so that direct information is available over the real growth. Treatment effects on the fitted constants could be analysed with ANOVA with Dunnett's t-test.HIGB VHI VVP RIV

Bijlage bij Basisdocument Arseen

This report contains a systematic review of the most relevant data on the priority-substance-group arsenic for the purpose of environmental policy.DGM/SR / Haring BJ

Influence of bis(tri-n-butyltin)oxide on the mitochondrial function of the rat

Mannelijke Wistar ratten werden gedurende 6 weken gevoerd met een dieet dat respectievelijk 0, 20 en 80 mg TBTO/kg voer bevatte. Na deze periode werd de oxidatiesnelheid van de levermitochondrien, met succinaat als substraat, en de activiteit van enkele enzymen uit de citroenzuurcyclus gemeten. Bij 80 mg/kg was de hoeveelheid mitochondrieel eiwit sterk toegenomen. De oxidatiesnelheid bleek dosis-afhankelijk significant verhoogd te zijn. De succinaatdehydrogenase- en de adenosine-5-trifosfatase activiteit vertoonden een stijgende tendens, hetgeen voor ATPase werd ondersteund door het enzymhistochemisch onderzoek. De gemeten isocitraatdehydrogenase activiteit was significant dosisafhankelijk toegenomen, maar vertoonde bij het enzymhistochemisch onderzoek een dalende tendens. Bij de enzymhistochemische kleuring speelt echter ook het cytoplasmatisch ICDH een rol, terwijl de activiteitsbepaling in gezuiverde mitochondrien is gedaan. Bij toevoeging van TBTO in vitro aan controle mitochondrien trad echter een remmend effect op, gevolgd door een ontkoppeling bij een TBTO concentratie boven 0,4 mumol/l. Vermoedelijk treedt in vivo een herstelreactie op, waarbij de mitochondriele activiteit verhoogd wordt, ter compensatie van het remmend effect van TBTO. Met in vivo NMR technieken kan dit proces in de tijd worden gevolgd en kan waardevolle informatie worden verkregen over het werkingsmechanisme.Abstract not availableRIV

Effects of morphine and methadone on the immune system. Results of a 6-week study in the Riv:TOX rat

Drugsverslaafden hebben door hun levensstijl een grotere kans op virusziekten zoals Hepatitis-B en AIDS. Drugs, zoals heroine en methadon, zouden hierbij een bevorderende invloed kunnen hebben door de weerstand voor infecties te verminderen. In dit rapport worden de resultaten samengevat van een studie naar de invloed van morfine en methadon op het afweersysteem bij de rat. Het onderzoek is opgezet volgens het "two tier" model zoals gebruikelijk in de immuuntoxicologie. In tier I worden de dieren nog niet gecompromitteerd door immunisaties of infectieprocedures. Ratten die gedurende zes weken werden behandeld met morfine en methadon vertoonden vanaf de laagst geteste dosering een toename in het gewicht van de mesenteriale lymfklieren, terwijl histopathologisch een toename van de celrijkdom van de mergstrengen werd gezien. Dit wijst op een effect op de humorale immuniteit. Op de overige onderzochte organen, lever, nieren, testes, hypofyse, milt, thymus en popliteale lymfklieren werden geen effecten waargenomen die aan stimulatie van een opiaatreceptor toegeschreven konden worden. Deze resultaten geven aan dat verder onderzoek in de Tier II fase, gebruikmakend van gerichte immuunfunctietests is geindiceerd.HI

De detectie van bis(tri-n-butyltin)oxide, hexachloorbenzeen en ozon op natural killer activiteit in de rattelong, gebruikmakend van een nieuw ontwikkelde methode

Dit rapport beschrijft de ontwikkeling van een methode om natural killer activiteit in de long te meten. Deze activiteit is van groot belang voor de weerstand in longweefsel tegen virale infecties en het ontstaan van neoplasma's. Met behulp van deze methoden werd aangetoond dat 2 stoffen, waarvan bekend is dat zij toxische effecten in de long induceren (O-3, HCB), en een, die een effect heeft op systematische NK-activiteit (TBTO) een effect op long NK-activiteit hadden. Vervolgonderzoek zal moeten aangeven of de test voorspellende waarde heeft ten aanzien van een verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. In dit vervolgonderzoek zullen effecten van een aantal stoffen worden onderzocht met behulp van deze test.DGM/LHI

Accumulation and toxicity of cadmium in pigs

Zeugen en beren kregen vanaf speenleeftijd gedurende 5 maanden een rantsoen waaraan 0, 5, 10, 40 of 160 mg Cd/kg was toegevoegd, met als doel de overdracht van Cd uit het voer te kwantificeren en de toxiciteit te onderzoeken. Niertoxiciteit was het kritische effect, histopathologische lesies werden waargenomen vanaf een concentratie van ca. 80 mg/kg in de nier na 5 maanden. Uit de waargenomen relatie tussen totaal ingenomen hoeveelheid Cd en het gehalte in lever en nier kon een grenswaarde worden afgeleid, opdat wordt voldaan aan de ontwerpnormen te weten 0,3-0,4 mg Cd/kg voer.VHIRIV

[The influence of sodiumbromide in human volunteers II]

Aan groepen vrijwilligers, zowel vrouwen als mannen, is gedurende drie maanden een placebo en 4 of 9 mg Br-kg-1dag-1 in de vorm van NaBr toegediend. In de placebo groep, de groep die 4 mg Br- en de mannelijke proefpersonen die 9 mg Br- kregen toegediend, werden geen algemene of endocrinologische effecten gemeten. Bij de vrouwelijke proefpersonen uit de hoogste doseringsgroep werd een verhoging van de thyroxine en de triiodothyronine concentratie in het serum gemeten. Bij zowel de vrouwelijke als de mannelijke proefpersonen die 9 mg Br- innamen, werd in het EEG een afname van het vermogen in de Delta 1- en Delta 2-band en een toename van het vermogen van de Beta-banden vastgesteld, maar binnen normale grenzen. De gemiddelde frequentie nam met gemiddeld 3 Hz toe. Het is noodzakelijk dat een beperkt replicerend onderzoek wordt verricht alvorens te concluderen dat 4 mg Br-kg-1dag-1 een voor de mens hanteerbare "no-effect level" is.RI

Evaluation of a large isolationsystem for housing SPF-animals

In dit onderzoek werd de bruikbaarheid van een nieuw ontwikkeld, relatief goedkoop isolatie-systeem voor de huisvesting van SPF dieren vergeleken met de bestaande SPF-kweek die gekarakteriseerd kan worden als een klassiek strikt barriere-systeem. Dit rapport beschrijft een aantal waarnemingen met berekking tot fysiologische en microbiologische parameters bij SPF ratten gehouden tijdens kweek en experiment in beide SPF-units. Er werden geen duidelijke verschillen in de waarden voor de verschillende fysiologische en microbiologische parameters gevonden. Geconcludeerd wordt dat bouwkundig relatief eenvoudige isolatie-systemen goed bruikbaar lijken voor de kweek van SPF ratten en het uitvoeren van langdurende experimenten.VH

Health effects and environmental factors

Dit rapport is een uitgebreide versie van hoofdstuk 9 uit "Zorgen voor Morgen": "Effecten op de volksgezondheid". Het behandelt de complexe relatie tussen de kwaliteit van het milieu en de gezondheid van de mens. Meer in het bijzonder zijn de gezondheidseffecten van een aantal urgente milieuproblemen besproken, te weten: - nitraat, dioxinen, cadmium, luchtverontreiniging binnenshuis en buitenshuis, bestrijdingsmiddelen, UV-straling, ioniserende straling, stank- en geluidshinder. Tevens zijn mogelijke effecten van milieuveranderingen op de verspreiding van infectieziekten besproken.RIVMDGM/