The TGF-beta — SMAD pathway is inactivated in cronic lymphocytic leukemia cells

Aim: To study the status of the tumor growth factor beta (TGFB) pathway in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells and to uncover molecular details underlying CLL cell genesis. Objects and Methods: The study was conducted on peripheral blood samples of patients with CLL using the following methods: RNA isolation, analysis of expression of transcription factors using RT2 profiler assay, bioinformatics analysis of publicly available data bases on expression. Results: We have shown that the TGFB — SMAD canonical pathway is not active in CLL cells. SMAD-responsive genes, such as BCL2L1 (BCL-XL), CCND2 (Cyclin D2), and MYC, are down-regulated in CLL cells compared with peripheral blood B cells of healthy donors. Conclusions: The TGFB-mediated signaling is not active in CLL cells due to low (or absent) expression of SMAD1, -4, -5, -9, and ATF-3. Expression and phosphorylation status of SMAD2 and -3 should be further elucidated in the future studies

The TGF-beta — SMAD pathway is inactivated in cronic lymphocytic leukemia cells

Aim: To study the status of the tumor growth factor beta (TGFB) pathway in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells and to uncover molecular details underlying CLL cell genesis. Objects and Methods: The study was conducted on peripheral blood samples of patients with CLL using the following methods: RNA isolation, analysis of expression of transcription factors using RT2 profiler assay, bioinformatics analysis of publicly available data bases on expression. Results: We have shown that the TGFB — SMAD canonical pathway is not active in CLL cells. SMAD-responsive genes, such as BCL2L1 (BCL-XL), CCND2 (Cyclin D2), and MYC, are down-regulated in CLL cells compared with peripheral blood B cells of healthy donors. Conclusions: The TGFB-mediated signaling is not active in CLL cells due to low (or absent) expression of SMAD1, -4, -5, -9, and ATF-3. Expression and phosphorylation status of SMAD2 and -3 should be further elucidated in the future studies

The IL-2-STAT5 pathway is blocked in chronic lymphocytic leukemia cells

Aim: to study the status of the interleukin-2 (IL-2) pathway in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, to understand functional differences between CLL and the normal mature B-cells. Objects and methods: samples of peripheral blood of patients with CLL, RNA isolation, analysis of expression of transcription factors, using RT2 profiler assay and quantitative polymerase chain reaction, bioinformatics analysis of publicly available data bases on expression. Results: we have found that the JAK-STAT5 pathway is largely inactivated in CLL cells. Despite elevated expression of STAT2 and STAT5 genes at the mRNA level, STAT5-responsive genes, such as BCL2L1 (BCL-XL), CCND2 (Cyclin D2), HIF1A, ID1, MCL1, and MYC are down-regulated in CLL cells, compared to peripheral blood B-cells of healthy individuals. Conclusions: the inactivation of the JAK-STAT5 pathway could be explained by the high levels of soluble IL-2RA, as was reported earlier. Another possibility could be inhibition of STAT5 phosphorylation, leading to inability to form the active transcriptionally protein heterodimers. The phosphorylation status of STAT proteins in CLL cells should be further illuminated.Мета: вивчити стан шляху інтерлейкіну-2 (IL-2) у клітинах хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), щоб зрозуміти функціональні відмінності між ХЛЛ і зрілими B-клітинами. Об’єкти і методи: зразки периферичної крові хворих наХЛЛ, ізоляція РНК, аналіз експресії транскрипційних факторів із використанням аналізу плати RT2 та кількісної полімеразної ланцюгової реакції, біоінформатичний аналіз загальнодоступних баз даних щодо експресії генів. Результати: виявлено, що сигнальний шлях JAK-STAT5 переважно інактивований в клітинах ХЛЛ. Незважаючи на підвищену експресію генів STAT2 та STAT5 на рівні мРНК у клітинах ХЛЛ експресія генів, які трансактивуються STAT5, таких як BCL2L1 (BCL-XL), CCND2 (циклін D2), HIF1A, ID1, MCL1 та MYC, знижена порівняно з цим показником у В-клітинах периферичної крові здорових донорів. Висновки: інактивація шляху JAK-STAT5 може бути пояснена високим рівнем розчинного IL-2RA, як було показано раніше. Також є можливим інгібування фосфорилювання протеїну STAT5, що робить неможливим утворення гетеродимерів білків, які є транскрипційно активними. Стан фосфорилювання білків STAT у клітинах ХЛЛ потребує додаткового вивчення

Cell stemness is maintained upon concurrent expression of RB and the mitochondrial ribosomal protein S18-2

Stemness encompasses the capability of a cell for self-renewal and differentiation. The stem cell maintains a balance between proliferation, quiescence, and regeneration via interactions with the microenvironment. Previously, we showed that ectopic expression of the mitochondrial ribosomal protein S18-2 (MRPS18-2) led to immortalization of primary fibroblasts, accompanied by induction of an embryonic stem cell (ESC) phenotype. Moreover, we demonstrated interaction between S18-2 and the retinoblastoma-associated protein (RB) and hypothesized that the simultaneous expression of RB and S18-2 is essential for maintaining cell stemness. Here, we experimentally investigated the role of S18-2 in cell stemness and differentiation. Concurrent expression of RB and S18-2 resulted in immortalization of Rb1−/− primary mouse embryonic fibroblasts and in aggressive tumor growth in severe combined immunodeficiency mice. These cells, which express both RB and S18-2 at high levels, exhibited the potential to differentiate into various lineages in vitro, including osteogenic, chondrogenic, and adipogenic lineages. Mechanistically, S18-2 formed a multimeric protein complex with prohibitin and the ring finger protein 2 (RNF2). This molecular complex increased the monoubiquitination of histone H2ALys119, a characteristic trait of ESCs, by enhanced E3-ligase activity of RNF2. Furthermore, we found enrichment of KLF4 at the S18-2 promoter region and that the S18-2 expression is positively correlated with KLF4 levels. Importantly, knockdown of S18-2 in zebrafish larvae led to embryonic lethality. Collectively, our findings suggest an important role for S18-2 in cell stemness and differentiation and potentially also in cancerogenesis

Кардиоренальний синдром при хронической сердечной недостаточности

Актуальність обраного напряму дослідження зумовлена зростанням поширеності хронічної кардіоваскулярної патології та асоційованих з нею станів. З метою оцінювання фільтраційної функції нирок у пацієнтів із ХСН обстежили 40 пацієнтів чоловічої статі з верифікованою порушеною систолічною функцією лівого шлуночка, що виникла на тлі ішемічної хвороби серця (ІХС) та гіпертонічної хвороби, та 30 практично здорових осіб того самого віку з визначенням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за кліренсом ендогенного креатиніну. Показали, що у хворих із порушеною систолічною функцією лівого шлуночка на тлі ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби відзначаються прояви хронічної хвороби нирки. При цьому концентрація креатиніну в пацієнтів, яких обстежили, перебувала в межах референтних значень – 85,2±0,4 мкмоль/л, а рівень клубочкової фільтрації тісно корелює (r=0,60) зі ступенем порушення систолічної функції лівого шлуночка, що свідчить про формування кардіоренального синдрому та взаємне обтяження патології серцево-судинної системи та хронічної хвороби нирки.Aim. The relevance of the chosen research direction is stipulated by increasing prevalence of chronic cardiovascular disease and states associated with it. In order to evaluate the filtration function of the kidneys in patients with CHF there were examined 40 male patients with a verified disorder of left ventricular systolic function, occurred at a background of coronary heart disease and hypertension and 30 healthy individuals of the same age with determination of glomerular filtration rate (GFR) by endogenous creatinine clearance. It is shown that in patients with impaired left ventricular systolic function in the background of coronary heart disease and hypertension the chronic kidney disease is manifested. The concentration of creatinine in patients ranged reference values 85,2 ±0,4 mmol / l, and the glomerular filtration rate is closely correlated (r=0,60) with the degree of violation of left ventricular systolic function.Актуальность выбранного направления исследования обусловлена ростом распространённости хронической кардиоваскулярной патологии и ассоциированных с ней состояний. С целью оценки фильтрационной функции почек у пациентов с ХСН обследовано 40 пациентов мужского пола с верифицированной нарушением систолической функцией левого желудочка, возникшей на фоне ИБС и гипертонической болезни и 30 практически здоровых лиц того же возраста с определением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина. Показано, что у больных с нарушенной систолической функцией левого желудочка на фоне ишемической болезни сердца и гипертонической болезни отмечаются проявления хронической болезни почки. При этом концентрация креатинина в обследованных пациентов находилась в пределах референтных значений – 85,2±0,4 мкмоль/л, а уровень клубочковой фильтрации тесно коррелирует (r=0,60) со степенью нарушения систолической функции левого желудочка, что свидетельствует о формировании кардиоренального синдрома и взаимном отягощении патологии сердечно-сосудистой системы и хронической болезни почки

The predictors of unfavorable prognosis for surviving among senior patients with chronic heart failure

Целью работы является усовершенствование диагностических и лечебных рекомендаций на основaнии изучения клинико-патогенетических особенностей ХСН, свойственных пожилому и старческому возрасту. При оценке выживания на протяжении двух лет установлено, что для пациентов с ХСН моложе 65 лет критическим был период 15 месяцев с начала лечения. У пациентов ХСН старше 65 лет наибольший риск представлял период с 5 по 10 месяц с момента завершения стационарного режима лечения. Патерн кумулятивного выживания не зависит от возраста и определяется степенью систолической дисфункции, т.е. величиной ФВ ЛЖ. Для пациентов c cистолической дисфункцией присуще высокое значение кумулятивной смертности на протяжении всего периода катамнестического наблюдения. Спектр предикторов долгосрочного выживания в больных ХСН различного возраста отличается. Так, для пациентов ХСН младше 65 лет таковыми являются ДАД, ЧСС, ФК ХСН, ФВ ЛЖ, КДР, Е/А, соотношение кортизол/ДГЕА, креатинин. Для больных с ХСН старших 65 лет кроме вышеназванных, в качестве предикторов выступали уровень гемоглобина, плазмовая концентрация эндотелина-1, содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ), SH, SS, ГТР и LF.The study was aimed to improve the diagnostic and treatment recommendations based on the clinical and pathogenetic pattern of chronic heart failure among senior patients. There was staded that the period of 15 month since beginned of treatment is critical for patients with CHF under 65. For patients older 65, the most risk period was 5–10 months after the hospital stay. The pattern of cumulative survival was not dependt on the age was determined by the degree of systolic dysfunction e. g. EFLV. The patients with systolic dysfunction has high rates of cumulative mortality during all follow-up period. The spectrum of predictors of long-term survival is different for the patients with CHF of various age. For older patients with CHF there were not only predictors mentioned above but also the level the hemoglobin, serum concentration of endothelin-1, levels of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF), SH, SS, GAD and LF

Тhe IL-2-STAT5 pathway is blocked in chronic lymphocytic leukemia cells

Aim: to study the status of the interleukin-2 (IL-2) pathway in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, to understand functional differences between CLL and the normal mature B-cells. Objects and methods: samples of peripheral blood of patients with CLL, RNA isolation, analysis of expression of transcription factors, using RT2 profiler assay and quantitative polymerase chain reaction, bioinformatics analysis of publicly available data bases on expression. Results: we have found that the JAK-STAT5 pathway is largely inactivated in CLL cells. Despite elevated expression of STAT2 and STAT5 genes at the mRNA level, STAT5-responsive genes, such as BCL2L1 (BCL-XL), CCND2 (Cyclin D2), HIF1A, ID1, MCL1, and MYC are down-regulated in CLL cells, compared to peripheral blood B-cells of healthy individuals. Conclusions: the inactivation of the JAK-STAT5 pathway could be explained by the high levels of soluble IL-2RA, as was reported earlier. Another possibility could be inhibition of STAT5 phosphorylation, leading to inability to form the active transcriptionally protein heterodimers. The phosphorylation status of STAT proteins in CLL cells should be further illuminated.Мета: вивчити стан шляху інтерлейкіну-2 (IL-2) у клітинах хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), щоб зрозуміти функціональні відмінності між ХЛЛ і зрілими B-клітинами. Об’єкти і методи: зразки периферичної крові хворих на ХЛЛ, ізоляція РНК, аналіз експресії транскрипційних факторів із використанням аналізу плати RT2 та кількісної полімеразної ланцюгової реакції, біоінформатичний аналіз загальнодоступних баз даних щодо експресії генів. Результати: виявлено, що сигнальний шлях JAK-STAT5 переважно інактивований в клітинах ХЛЛ. Незважаючи на підвищену експресію генів STAT2 та STAT5 на рівні мРНК у клітинах ХЛЛ експресія генів, які трансактивуються STAT5, таких як BCL2L1 (BCL-XL), CCND2 (циклін D2), HIF1A, ID1, MCL1 та MYC, знижена порівняно з цим показником у В-клітинах периферичної крові здорових донорів. Висновки: інактивація шляху JAK-STAT5 може бути пояснена високим рівнем розчинного IL-2RA, як було показано раніше. Також є можливим інгібування фосфорилювання протеїну STAT5, що робить неможливим утворення гетеродимерів білків, які є транскрипційно активними. Стан фосфорилювання білків STAT у клітинах ХЛЛ потребує додаткового вивчення

Небиволол в комплексной терапии ХСН у пациентов пожи-лого возраста

The study was aimed to assess the impact of nebivolole on the indices of the central and intracardial hemodynamics, peroxidative and hormonal homeostasis and life quality of senior patients suffering from chronic hearty failure. The prospective cohort trial was con-ducted at the military clinical center of the Southern Region (Odessa). 200 senior males suf-fering from CHF participated in this trial. There were 119 patients (І group) has been receiv-ing metaprolole succinate CR/XL (initial dose 12,5 mg per day with achieving dose of 100 mg), and other 92 patients - nebivolole (initial dose 1,5 mg per day with achieving dose of 7,5 mg). There was approved that nebivolole assists more expressed recovering endotheli-um-dependent vasodilatation of brachial artery. The patients has been receiving nebivolole had the increase of brachial artery diameter as 12,5% whereas the group of patients receiving metaprolole succinate CR/XL - only 2,8% (р<0,01). Nebivolole assisted morе significant de-crease of restitution time after physical loading (13,1±2,9 min. vs 16,2±3,6 min. in І group, р<0,01), and improving the indices of life qiuality (Δ=+25,23% vsв Δ=+13,9%).Целью работы была оценка влияния небиволола на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики, перекисного и гормонального гомеостаза, а также качество жизни у больных ХСН пожилого возраста. Проспективное когортное исследование выполнено на базе военно-медицинского клинического центра Южного Региона (г. Одесса). В исследовании принимали участие 200 мужчин пожилого возраста с ХСН из которых 119 пациентов (І группа), в качестве базовой терапии, получали метапролола сукцинат CR/XL (начальная доза 12,5 мг 1 раз в сутки с доведением на этапах титрования дозы с 25 до 100 мг), а 92 пациента - небиволол (начальная доза 1,5 мг в сутки с доведением на этапах титрования дозы до 7,5 мг). Доказано, что небиволол содействует более выраженному восстановлению эндотелий-зависимой вазодилятирующей реакции плечевой артерии. У пациентов, которые получали небиволол, прирост диаметра плечевой артерии с реактивной гиперемией составил 12,5%, тогда как в группе больных, получавших метапролола сукцинат CR/XL - только 2,8% (р<0,01). Небиволол способствовал более выраженному уменьшению времени восстановления после физической нагрузки (13,1±2,9 мин. против 16,2±3,6 мин. в І группе, р<0,01), и улучшению показателей качества жизни (Δ=+25,23% против Δ=+13,9%)

Особенности кардиоренального синдрома у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка

Мета роботи - вивчення особливостей фільтраційної функції нирок і анемії, асоційованої у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) з порушеною і збереженою сістолічною функцією лівого шлуночку (СФЛШ). Обстежено 47 чоловіків похилого віку (середній вік 64,3 ± 0,8 років), що страждають на ХСН на фоні ІБС і гіпертонічної хвороби. Визначили швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), наявність мікроальбумінурії (МАУ), рівні гемоглобіну, сироваткового креатиніну й заліза, кількість еритроцитів. ШКФ знижувалась не тільки у хворих з ХСН з порушеною СФЛШ, але й у пацієнтів з ХСН й збереженою СФЛШ. Збільшення МАУ, СК, зниження концентрації Hb встановлені у хворих з порушеною СФЛШ. Кореляції між концентрацією Hb і показниками функціонального стану нирок не виявлені.The aim of the present work is to study the renal dysfunction features and anemia in the patients with chronic heart failure (CHF) and saved or disturbed left ventricular systolic function (LVSF). There were examined 47 geriatric men (mean age 64,3±0,8) with CHR due to IHD and arterial hypertension. The glomerular filtration rate (GFR), the presence of microalbuminuria (MAU), serum creatinine (SC) and ferum levels, erythrocyte count were evaluated. GFR lowered not only in patients with saved LVSF. Increased MAU and SC, Hb concentration lowering were evaluated in patients with LVSF disturbance. No correlation between Hb level and renal function was revealed.Цель работы - изучение особенностей фильтрационной функции почек и анемии, ассоциированной у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с нарушенной и сохраненной систолической функцией левого желудочка (СФЛЖ). Обследовано 47 мужчин пожилого возраста (средний возраст 64,3 ± 0,8 лет), страдающих ХСН на фоне ИБС и гипертонической болезни. Определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ), наличие микроальбуминурии (МАУ), уровни гемоглобина, сывороточного креатинина и железа, количество эритроцитов. СКФ снижалась не только у больных с ХСН с нарушенной СФЛЖ, но и у пациентов с ХСН и сохраненной СФЛЖ. Увеличение МАУ, СК, снижение концентрации Hb определены у больных с нарушенной СФЛЖ. Корреляции между концентрацией Hb и показателями функционального состояния почек не обнаружены

Диастолическая сердечная недостаточность: многое ли изменилось?

Рассмотрены современные вопросы эпидемиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (СНСФВ ЛЖ), что составляет более 50 % всех случаев ХСН и чаще встречается у пожилых женщин. В этиологии преобладают артериальная гипертензия и сахарный диабет. Обсуждаются недостатки классической допплерографии (ДГ) в диагностике диастолической дисфункции и преимущества ее сочетания с тканевой ДГ. Дана оценка определения натрийуретических пептидов, необходимого при диагностике СНСФВ ЛЖ. Описана новая гемодинамическая концепция развития ХСН. Приводятся доводы за и против того, является ли СНСФВ самостоятельным заболеванием или это фенотипическое проявление классической «систолической» СНThe article deals with modern issues of epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of patients with chronic heart failure (CHF) with preserved left ventricular ejection fraction (LVEF) that constitutes over 50 % of all heart failure cases and is more common in elderly women. The arterial hypertension (HT) and diabetes mellitus (DM) predominate in the etiology. The disadvantages of the classical Doppler (DG) in the diastolic dysfunction diagnosis and the advantages of its combination with tissue DG have been presented. The determination of natriuretic peptides has been estimated, which is necessary in the diagnosis of ILVEF. A new hemodynamic concept of CHF development has been described. The article contains pro and cons whether ILVEF is an independent disease or a phenotypic manifestation of the classic «systolic» heart failure