Study of the prognostic value of bone marrow angiogenesis in patients with multiple myeloma

Multiple myeloma (MM) is a B-cell lymphoproliferative disease with a median survival of approximately 3 years. Intensive research of the last decade has enlightened the events taking place during the pathogenesis and progression of this incurable disease and revealed the role of bone marrow (BM) microenvironment in supporting the malignant cells expansion, invasion and migration. Increased BM angiogenesis in MM patients is caused when the balance between pro- and anti-angiogenic factors in the BM microenvironment is deranged in favour of new blood vessel formation. The finding of increased BM angiogenesis in MM was the first step in introducing new therapeutic agents with the use of thalidomide. Bortezomib is a proteasome inhibitor with potent anti-myeloma activity. Animal studies and studies in myeloma cell cultures have supported an indirect anti-angiogenic effect of bortezomib on human endothelial cells. In this discourse we studied several cytokines with pro-angiogenic properties in the serum of patients with newly diagnosed MM and in the serum of patients with relapsed or refractory MM before and following treatment with bortezomib. In patients with newly diagnosed MM the levels of VEGF, VEGF-A, angiopoietin-2 and angiogenin were increased compared to healthy controls, while angiopoietin-1 was decreased and bFGF did not differ significantly. Angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio was decreased compared to healthy controls. Angiogenin and angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio were related with advanced stage of the disease, while angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio was an independent prognostic factor of survival. In patients with relapsed or refractory MM the levels of VEGF, VEGF-A, angiopoietin-2, angiogenin and bFGF were increased compared to healthy controls, while angiopoietin-1 did not differ significantly. Angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio was decreased in patients compared to healthy individuals. Angiogenin and angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio correlated with advanced stage of the disease. Therapy with bortezomib resulted in the angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio increase and this increase was more significant in patients with objective response. The results of our study highlight the significance of the Tie2/angiopoietins system in MM angiogenesis and support former studies regarding the same system in solid tumors. The Tie2/angiopoietins system may be a potent target of anti-angiogenic anti-myeloma therapy.Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι Β - λεμφοκυτταρική κακοήθεια με διάμεση επιβίωση περίπου 3 έτη. Η εντατική έρευνα των τελευταίων ετών έχει διαφωτίσει αρκετές από τις αλλαγές που λαμβάνουν χώρα τόσο στα παθολογικά πλασματοκύτταρα όσο και στο μικροπεριβάλλον αυτών κατά τη διάρκεια της παθογένεσης αυτού του ανίατου νοσήματος. Η αυξημένη αγγειογένεση που παρατηρείται στο μυελό των οστών ασθενών με ΠΜ θεωρείται μία από τις αλλαγές του μικροπεριβάλλοντος η οποία προάγει την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των μυελωματικών κυττάρων. Είναι αποτέλεσμα σύνθετων αλληλεπιδράσεων μεταξύ μυελωματικών κυττάρων και κυττάρων του στρώματος που οδηγούν στην παραγωγή κυτοκινών με προαγγειογενετική δράση, οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν την αγγειογενετική μεταστροφή. Η αναγνώριση της αντι-αγγειογενετικής δράσης παραγόντων όπως η θαλιδομίδη οδήγησε στη θεραπευτική χρήση των παραγόντων αυτών στο ΠΜ με πολύ καλά αποτελέσματα. Η μπορτεζομίμπη είναι ένας αναστολέας του πρωτεασώματος με αντιμυελωματική δράση. Από μελέτες που έγιναν σε ζώα και σε κυτταρικές καλλιέργειες μυελωματικών κυττάρων φάνηκε ότι η μπορτεζομίμπη έχει εκτός των άλλων και αντιαγγειογενετική δράση. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή μελετήσαμε τις αγγειογενετικές κυτοκίνες VEGF, VEGF-A, bFGF, αγγειογενίνη και αγγειοποιητίνες-1 και -2 τόσο σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν ΠΜ όσο και σε ασθενείς με ανθεκτικό / υποτροπιάζων ΠΜ προ και μετά τη θεραπεία με μπορτεζομίμπη. Στον ορό των ασθενών με νεοδιαγνωσθέν ΠΜ βρήκαμε ότι οι αγγειογενετικές κυτοκίνες VEGF, VEGF-A, αγγειοποιητίνη-2 και αγγειογενίνη ήταν αυξημένες σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, σε αντίθεση με την αγγειοποιητίνη-1 που ήταν ελαττωμένη και τον bFGF που δεν διέφερε σημαντικά. Ο λόγος αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 ήταν ελαττωμένος στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Η αγγειογενίνη και ο λόγος της αγγειοποιητίνης-1/αγγειοποιητίνη-2 σχετίζονταν με προχωρημένο στάδιο νόσου, ενώ ο λόγος αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 ήταν ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης. Στον ορό των ασθενών με ανθεκτικό / υποτροπιάζων ΠΜ βρήκαμε ότι οι κυτοκίνες VEGF, VEGF-A, bFGF, αγγειοποιητίνη-2 και αγγειογενίνη ήταν αυξημένες σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, σε αντίθεση με την αγγειοποιητίνη-1 που δεν διέφερε σημαντικά. Ο λόγος αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 ήταν ελαττωμένος στους ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες. Η αγγειογενίνη και ο λόγος της αγγειοποιητίνης-1/αγγειοποιητίνη-2 σχετίζονταν με προχωρημένο στάδιο νόσου. Η θεραπεία με μπορτεζομίμπη είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του λόγου αγγειοποιητίνη-1/αγγειοποιητίνη-2 η οποία ήταν σημαντικότερη στους ασθενείς με καλύτερη ανταπόκριση σε αυτήν. Ο βαθμός αύξησης του λόγου των αγγειοποιητινών σχετιζόταν με την επιβίωση των ασθενών. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας τονίζουν τη σημασία του συστήματος των αγγειοποιητινών-1 και -2 και του υποδοχέα τους Tie2 στην αγγειογένεση του ΠΜ και επιβεβαιώνουν άλλες μελέτες που αφορούσαν συμπαγείς όγκους. Το σύστημα αυτό ίσως να αποτελεί κατάλληλο στόχο για νέους αντιαγγειογενετικούς-αντιμυελωματικούς παράγοντες, καθώς μεγάλος αριθμός μελετών για την ανεύρεση νέων παραγόντων αποτελεσματικών στη θεραπεία του ΠΜ βρίσκονται σε εξέλιξη

Novel anti-myeloma agents and angiogenesis

During the last decade several novel agents have been used in the management of patients with multiple myeloma. Immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors exert their efficacy both directly by inducing apoptosis of myeloma cells and indirectly through the interruption of the interactions between myeloma and stromal cells in the bone marrow (BM) microenvironment. These interactions are crucial for myeloma cell growth and survival. The adherence of myeloma cells to BM stromal cells leads to the overproduction of several cytokines with angiogenic properties that enhance the survival and growth of myeloma cells through paracrine and autocrine loops. The correlation of these molecules with clinical features and survival of myeloma patients supports the importance of angiogenesis in the pathogenesis of the disease and reveals these cytokines as suitable targets for the development of novel anti-myeloma therapies. This review summarises all available preclinical and clinical data for the effect of novel agents that are used in myeloma therapy, such as thalidomide, lenalidomide, bortezomib and VEGF inhibitors, on angiogenesis, which is at least partially responsible for their remarkable anti-myeloma efficacy