A influência do temperamento na resposta ao estresse pós-traumático : um modelo animal

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Enriched environment effects on behavior, memory and BDNF in low and high exploratory mice

AbstractEnvironmental enrichment (EE) has been largely used to investigate behavioral modifications and neuroplasticity in the adult brain both in normal and pathological conditions. The interaction between individual behavioral traits with EE responsiveness has not been investigated within the same strain. By using two extremes of CF1 mice that differ by their exploratory behavior in the Open Field (OF) task (Kazlauckas V, 2005), denominated as Low (LE) and High (HE) Exploratory Mice, the present study evaluated if EE during adulthood could modify the putative differences between LE and HE mice on exploratory behavior, memory performance and hippocampal BDNF levels. To this end, we investigated the effect of adult LE and HE mice after 2months of enriched or standard housing conditions on the open field, on novel object recognition, on the inhibitory avoidance task and on hippocampal BDNF immunocontent. LE showed low exploratory behavior, less retention in the inhibitory avoidance and lower hippocampal BDNF levels. EE enhanced exploratory behavior, memory performance and hippocampal BDNF levels both in LE and HE mice. Importantly, the general profile of LE mice submitted to EE was similar to HE mice housed in standard conditions. These results show that internalized behavior of LE mice can be significantly modified by exposure to an enriched environment even during adulthood. These observations may contribute to investigate biological mechanisms and therapeutical interventions for individuals with internalized psychiatric disorders

Impairment of the Organization of Locomotor and Exploratory Behaviors in Bile Duct-Ligated Rats

Hepatic encephalopathy (HE) arises from acute or chronic liver diseases and leads to several problems, including motor impairment. Animal models of chronic liver disease have extensively investigated the mechanisms of this disease. Impairment of locomotor activity has been described in different rat models. However, these studies are controversial and the majority has primarily analyzed activity parameters. Therefore, the aim of the present study was to evaluate locomotor and exploratory behavior in bile duct-ligated (BDL) rats to explore the spatial and temporal structure of behavior. Adult female Wistar rats underwent common bile duct ligation (BDL rats) or the manipulation of common bile duct without ligation (control rats). Six weeks after surgery, control and BDL rats underwent open-field, plus-maze and foot-fault behavioral tasks. The BDL rats developed chronic liver failure and exhibited a decrease in total distance traveled, increased total immobility time, smaller number of rearings, longer periods in the home base area and decreased percentage of time in the center zone of the arena, when compared to the control rats. Moreover, the performance of the BDL rats was not different from the control rats for the elevated plus-maze and foot-fault tasks. Therefore, the BDL rats demonstrated disturbed spontaneous locomotor and exploratory activities as a consequence of altered spatio-temporal organization of behavior

Variation in the Large-Scale Organization of Gene Expression Levels in the Hippocampus Relates to Stable Epigenetic Variability in Behavior

Despite sharing the same genes, identical twins demonstrate substantial variability in behavioral traits and in their risk for disease. Epigenetic factors-DNA and chromatin modifications that affect levels of gene expression without affecting the DNA sequence-are thought to be important in establishing this variability. Epigenetically-mediated differences in the levels of gene expression that are associated with individual variability traditionally are thought to occur only in a gene-specific manner. We challenge this idea by exploring the large-scale organizational patterns of gene expression in an epigenetic model of behavioral variability.To study the effects of epigenetic influences on behavioral variability, we examine gene expression in genetically identical mice. Using a novel approach to microarray analysis, we show that variability in the large-scale organization of gene expression levels, rather than differences in the expression levels of specific genes, is associated with individual differences in behavior. Specifically, increased activity in the open field is associated with increased variance of log-transformed measures of gene expression in the hippocampus, a brain region involved in open field activity. Early life experience that increases adult activity in the open field also similarly modifies the variance of gene expression levels. The same association of the variance of gene expression levels with behavioral variability is found with levels of gene expression in the hippocampus of genetically heterogeneous outbred populations of mice, suggesting that variation in the large-scale organization of gene expression levels may also be relevant to phenotypic differences in outbred populations such as humans. We find that the increased variance in gene expression levels is attributable to an increasing separation of several large, log-normally distributed families of gene expression levels. We also show that the presence of these multiple log-normal distributions of gene expression levels is a universal characteristic of gene expression in eurkaryotes. We use data from the MicroArray Quality Control Project (MAQC) to demonstrate that our method is robust and that it reliably detects biological differences in the large-scale organization of gene expression levels.Our results contrast with the traditional belief that epigenetic effects on gene expression occur only at the level of specific genes and suggest instead that the large-scale organization of gene expression levels provides important insights into the relationship of gene expression with behavioral variability. Understanding the epigenetic, genetic, and environmental factors that regulate the large-scale organization of gene expression levels, and how changes in this large-scale organization influences brain development and behavior will be a major future challenge in the field of behavioral genomics

Influência do enriquecimento ambiental e do estresse imprevisível em camundongos pré-selecionados pelo perfil exploratório

O comportamento exploratório pode ser entendido a partir de uma perspectiva bidimensional envolvendo comportamentos inibitórios (evitação de dano) e comportamentos de ativação (busca de novidades). Estes comportamentos podem ser observados em animais e variam de acordo com suas diferenças individuais. Tais diferenças podem ser úteis para testar hipóteses sobre as bases biológicas do temperamento. O objetivo desta tese foi avaliar a efeito do estresse subcrônico imprevisível e do enriquecimento ambiental (EE) em camundongos da CF1, selecionados por seu comportamento exploratório na área central de um campo aberto: os menos exploradores (LE) e os mais exploradores (HE). Também foram investigados o número de astrócitos e a densidade óptica de GFAP e os níveis de S100B hipocampais destes camundongos HE e LE submetidos ao protocolo de EE. Além disso, estudamos se estes camundongos HE e LE se diferenciavam quanto à hiperlocomoção induzida pela anfetamina, dizocilpina, cafeína e apomorfina. Após o estresse subcrônico imprevisível tanto LE quanto HE apresentaram menor atividade exploratória, mas suas diferenças no comportamento exploratório permaneceram. Este protocolo de estresse por um curto período, não induziu alterações na ingestão de sacarose ou no tempo de imobilidade na tarefa de suspensão pela cauda.Os camundongos LE apresentaram menor desempenho na tarefa de reconhecimento do objetos (NOR) após o estresse. Os HE apresentaram níveis de corticosterona menores quando comparados com os LE em condições normais, sendo que os níveis de corticosterona aumentaram após o estresse apenas nos camundongos HE. BDNF hipocampal nos camundongos LE foi inferior ao dos HE, mas após o estresse, diminuiu apenas nos HE. Os níveis de S100B não foram diferentes entre os grupos O protocolo de EE melhorou o comportamento exploratório, o desempenho nas tarefas de NOR e de esquiva inibitória, e os níveis de BDNF no hipocampo em ambos os camundongos LE e HE. Importante ressaltar que o perfil geral dos camundongos LE após dois meses de EE foi semelhante ao dos HE 5 mantidos sob condições normais. O protocolo de EE não alterou o número de astrócitos nem a densidade óptica de GFAP nas regiões CA1 e giro denteado do hipocampo. Os níveis de S100B diminuíram nos camundongos HE e LE após o EE. A atividade locomotora induzida por anfetamina, dizocilpina, cafeína e apomorfina foi semelhante para os dois grupos. Podemos ressaltar que os camundongos LE e HE apresentaram semelhanças e diferenças em parâmetros comportamentais e bioquímicos, quando submetidos ao estresse ou ao EE. Estes resultados indicam que as diferenças individuais devem ser levadas em consideração nos estudos de comportamento e podem ter implicações para a compreensão dos transtornos de humor.Exploratory behavior can be understood from a bidimensional perspective involving inhibitory behaviors (harm avoidance) and activation behaviors (novelty seeking). These behaviors can be observed in animals and vary according to individual differences. Such differences can be useful for testing hypotheses on the biological basis of temperament. The purpose of this thesis was to evaluate the effect of unpredictable subchronic stress and enriched environment (EE) in two behavioral extremes of mice from the same strain (CF1) selected by their exploratory behavior of the central arena of an open field: the low exploratory (LE) and high exploratory (HE) mice. In addition, we investigate astrocytes number and GFAP optical density in the hippocampus and S100B levels of HE and LE mice exposed to EE Also, we studied if they differed regarding hyperlocomotion induced by amphetamine, caffeine, dizocilpine, and apomorphine. After unpredictable subchronic stress both LE and HE stressed groups exhibited less exploratory activity, but their natural difference in exploratory behavior remained. This short stress protocol did not induce changes in sucrose intake or immobility in the tail suspension task. Also, LE mice exhibited impaired novel object recognition performance after stress. HE had lower corticosterone levels than LE mice, but corticosterone levels increased after stress only in HE mice. Hippocampal BDNF in LE was lower than in HE but decreased after stress only in HE mice, whereas S100B levels were not different between groups. EE protocol enhanced exploratory behavior, memory performance in the novel object and in the inhibitory avoidance tasks, and hippocampal BDNF levels in both LE and HE mice. Importantly, the general profile of LE mice after two months of EE was similar to HE mice housed in standard conditions. The EE protocol had no effect on number of astrocytes and on GFAP optical density in the CA1 and DG of hippocampus. The S100B levels decreased in both HE and LE mice after EE. LE and HE show similar locomotor activity induced by amphetamine, caffeine, dizocilpine, and 7 apomorphine. Therefore, HE and LE mice showed similarities and differences in behavior and biochemical parameters when subjected to stress or EE. These results point out that those individual differences should be taken into account in behavioral studies and may have implications for the understanding of mood disorders

Modelo animal para estudo do temperamento : relevância para os transtornos de humor

Temperamento é hereditário e relativamente estável no padrão de emoções básicas tais como medo e raiva. Nós exploramos traços de temperamento em camundongos para selecionar fenótipos distintos com extremos de temperamento. Em um ambiente novo (campo aberto) com objeto central, dois grupos de 15 animais a partir de 79 foram selecionados e separados de acordo com alta e baixa exploração do objeto para compor os grupos de alto e baixo exploradores, respectivamente. O desempenho destes animais foi idêntico no mesmo teste uma semana depois e se manteve distinto oito meses depois, sugerindo a presença de traços de temperamento. Estes camundongos foram posteriormente testados em outras tarefas comportamentais. Comparados aos baixo exploradores, os camundongos alto exploradores foram menos ansiosos no claro-escuro e no labirinto em cruz elevado, mostraram aumento na locomoção no campo aberto, apresentaram melhor desempenho no decorrer dos testes do Labirinto de Lashley (estímulo apetitivo) e tiveram alta latência para descer da plataforma no teste de esquiva inibitória (estímulo aversivo). Camundongos alto exploradores se mostraram agressivos no teste de intruso, enquanto que os baixo exploradores se mostraram passivos ou submissos. Estes resultados mostram que diferenças individuais no temperamento influenciam grande parte dos comportamentos em camundongos. Esse perfil comportamental dos camundongos alto e baixo exploradores se assemelha a temperamentos depressivos e hipertímicos de pacientes com depressão unipolar e bipolar

Modelo animal para estudo do temperamento : relevância para os transtornos de humor

Temperamento é hereditário e relativamente estável no padrão de emoções básicas tais como medo e raiva. Nós exploramos traços de temperamento em camundongos para selecionar fenótipos distintos com extremos de temperamento. Em um ambiente novo (campo aberto) com objeto central, dois grupos de 15 animais a partir de 79 foram selecionados e separados de acordo com alta e baixa exploração do objeto para compor os grupos de alto e baixo exploradores, respectivamente. O desempenho destes animais foi idêntico no mesmo teste uma semana depois e se manteve distinto oito meses depois, sugerindo a presença de traços de temperamento. Estes camundongos foram posteriormente testados em outras tarefas comportamentais. Comparados aos baixo exploradores, os camundongos alto exploradores foram menos ansiosos no claro-escuro e no labirinto em cruz elevado, mostraram aumento na locomoção no campo aberto, apresentaram melhor desempenho no decorrer dos testes do Labirinto de Lashley (estímulo apetitivo) e tiveram alta latência para descer da plataforma no teste de esquiva inibitória (estímulo aversivo). Camundongos alto exploradores se mostraram agressivos no teste de intruso, enquanto que os baixo exploradores se mostraram passivos ou submissos. Estes resultados mostram que diferenças individuais no temperamento influenciam grande parte dos comportamentos em camundongos. Esse perfil comportamental dos camundongos alto e baixo exploradores se assemelha a temperamentos depressivos e hipertímicos de pacientes com depressão unipolar e bipolar

Influência do enriquecimento ambiental e do estresse imprevisível em camundongos pré-selecionados pelo perfil exploratório

O comportamento exploratório pode ser entendido a partir de uma perspectiva bidimensional envolvendo comportamentos inibitórios (evitação de dano) e comportamentos de ativação (busca de novidades). Estes comportamentos podem ser observados em animais e variam de acordo com suas diferenças individuais. Tais diferenças podem ser úteis para testar hipóteses sobre as bases biológicas do temperamento. O objetivo desta tese foi avaliar a efeito do estresse subcrônico imprevisível e do enriquecimento ambiental (EE) em camundongos da CF1, selecionados por seu comportamento exploratório na área central de um campo aberto: os menos exploradores (LE) e os mais exploradores (HE). Também foram investigados o número de astrócitos e a densidade óptica de GFAP e os níveis de S100B hipocampais destes camundongos HE e LE submetidos ao protocolo de EE. Além disso, estudamos se estes camundongos HE e LE se diferenciavam quanto à hiperlocomoção induzida pela anfetamina, dizocilpina, cafeína e apomorfina. Após o estresse subcrônico imprevisível tanto LE quanto HE apresentaram menor atividade exploratória, mas suas diferenças no comportamento exploratório permaneceram. Este protocolo de estresse por um curto período, não induziu alterações na ingestão de sacarose ou no tempo de imobilidade na tarefa de suspensão pela cauda.Os camundongos LE apresentaram menor desempenho na tarefa de reconhecimento do objetos (NOR) após o estresse. Os HE apresentaram níveis de corticosterona menores quando comparados com os LE em condições normais, sendo que os níveis de corticosterona aumentaram após o estresse apenas nos camundongos HE. BDNF hipocampal nos camundongos LE foi inferior ao dos HE, mas após o estresse, diminuiu apenas nos HE. Os níveis de S100B não foram diferentes entre os grupos O protocolo de EE melhorou o comportamento exploratório, o desempenho nas tarefas de NOR e de esquiva inibitória, e os níveis de BDNF no hipocampo em ambos os camundongos LE e HE. Importante ressaltar que o perfil geral dos camundongos LE após dois meses de EE foi semelhante ao dos HE 5 mantidos sob condições normais. O protocolo de EE não alterou o número de astrócitos nem a densidade óptica de GFAP nas regiões CA1 e giro denteado do hipocampo. Os níveis de S100B diminuíram nos camundongos HE e LE após o EE. A atividade locomotora induzida por anfetamina, dizocilpina, cafeína e apomorfina foi semelhante para os dois grupos. Podemos ressaltar que os camundongos LE e HE apresentaram semelhanças e diferenças em parâmetros comportamentais e bioquímicos, quando submetidos ao estresse ou ao EE. Estes resultados indicam que as diferenças individuais devem ser levadas em consideração nos estudos de comportamento e podem ter implicações para a compreensão dos transtornos de humor.Exploratory behavior can be understood from a bidimensional perspective involving inhibitory behaviors (harm avoidance) and activation behaviors (novelty seeking). These behaviors can be observed in animals and vary according to individual differences. Such differences can be useful for testing hypotheses on the biological basis of temperament. The purpose of this thesis was to evaluate the effect of unpredictable subchronic stress and enriched environment (EE) in two behavioral extremes of mice from the same strain (CF1) selected by their exploratory behavior of the central arena of an open field: the low exploratory (LE) and high exploratory (HE) mice. In addition, we investigate astrocytes number and GFAP optical density in the hippocampus and S100B levels of HE and LE mice exposed to EE Also, we studied if they differed regarding hyperlocomotion induced by amphetamine, caffeine, dizocilpine, and apomorphine. After unpredictable subchronic stress both LE and HE stressed groups exhibited less exploratory activity, but their natural difference in exploratory behavior remained. This short stress protocol did not induce changes in sucrose intake or immobility in the tail suspension task. Also, LE mice exhibited impaired novel object recognition performance after stress. HE had lower corticosterone levels than LE mice, but corticosterone levels increased after stress only in HE mice. Hippocampal BDNF in LE was lower than in HE but decreased after stress only in HE mice, whereas S100B levels were not different between groups. EE protocol enhanced exploratory behavior, memory performance in the novel object and in the inhibitory avoidance tasks, and hippocampal BDNF levels in both LE and HE mice. Importantly, the general profile of LE mice after two months of EE was similar to HE mice housed in standard conditions. The EE protocol had no effect on number of astrocytes and on GFAP optical density in the CA1 and DG of hippocampus. The S100B levels decreased in both HE and LE mice after EE. LE and HE show similar locomotor activity induced by amphetamine, caffeine, dizocilpine, and 7 apomorphine. Therefore, HE and LE mice showed similarities and differences in behavior and biochemical parameters when subjected to stress or EE. These results point out that those individual differences should be taken into account in behavioral studies and may have implications for the understanding of mood disorders