Multi-Organs-on-Chips for Testing Small-Molecule Drugs: Challenges and Perspectives.

Organ-on-a-chip technology has been used in testing small-molecule drugs for screening potential therapeutics and regulatory protocols. The technology is expected to boost the development of novel therapies and accelerate the discovery of drug combinations in the coming years. This has led to the development of multi-organ-on-a-chip (MOC) for recapitulating various organs involved in the drug-body interactions. In this review, we discuss the current MOCs used in screening small-molecule drugs and then focus on the dynamic process of drug absorption, distribution, metabolism, and excretion. We also address appropriate materials used for MOCs at low cost and scale-up capacity suitable for high-performance analysis of drugs and commercial high-throughput screening platforms

Novel self - assembling peptides as vectors for topical drug delivery

The development of local and sustained drug delivery systems is desirable when targeted and prolonged action is required at the site of application. In this manner, high concentrations of the drug are achieved locally, ensuring prolonged action, thus avoiding side-effects due to non-selective drug distribution in healthy tissues and organs and reducing the frequency of administration. These features can improve patient compliance, which is an important parameter for enhancing therapeutic efficacy. The aim of the present study has been the development of a local and sustained drug delivery system and the in vivo evaluation of its therapeutic efficacy. Amphiphilic self-assembling peptides, which have the ability to form in situ hydrogels in the presence of biological fluids, have been evaluated as drug carriers. The study focused on the evaluation of peptide hydrogels as drug carriers for two different routes of administration. The peptide hydrogels ac-(RADA)4-CONH2 and ac-(IEIK)3I-CONH2 were evaluated as systems for the ocular administration of timolol maleate, a β-blocker used in the treatment of glaucoma and were characterized for their microstructure and mechanical properties. The diffusion of timolol from the peptide hydrogels and across pig corneas was studied in vitro and ex vivo, respectively. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of timolol maleate was evaluated in vivo after topical instillation of the peptide hydrogels in rabbits. The peptide hydrogel ac-(RADA)4-CONH2 was further evaluated as topical drug delivery system of the chemotherapeutic drugs curcumin and doxorubicin for the management of glioblastoma. The mechanical properties of the hydrogel were evaluated by rheological studies and the drug release kinetics were determined in vitro in phosphate buffered saline. The spatial localization of the active compounds in the three-dimensional network of the hydrogel was studied by confocal scanning microscopy and the efficacy of the system to inhibit cell growth was assessed in vitro in U-87 MG human glioblastoma cells. Further enhancement of the antitumor activity of the system was investigated after the simultaneous encapsulation of doxorubicin and curcumin in the peptide hydrogel and at different concentration ratios in human head and neck cancer cells. The in vivo efficacy of the composition with optimal in vitro cytotoxicity was evaluated in HSC-3 cell-xenografted SCID mice after intratumoural administration. The morphological and anatomical characteristics of the tumors were assessed by microfocus computed tomography (μCT).The results suggest the potential therapeutic utility of the ac-(RADA)4-CONH2 peptide hydrogel as a safe drug delivery system for ophthalmic administration, that is capable of enhancing timolol maleate ocular bioavailability and achieving a sustained IOP lowering effect. The results also highlight the potential utility of the ac-(RADA)4-CONH2 hydrogel as a biocompatible delivery depot for the topical administration of both water soluble and insoluble chemotherapeutic drugs, providing prolonged release of the entrapped chemotherapeuticcompounds and enhanced intracellular uptake of doxorubicin by glioblastoma tumor cells. The synergistic chemotherapeutic efficacy of the peptide hydrogel as a delivery system for the co-administration of doxorubicin and curcumin was confirmed in vitro in head and neck cancer cells by enhancing cellular apoptosis at concentrations lower than the mean inhibitory concentration of each active substance and in vivo resulting in a significant reduction in tumour size after intratumoural administration in HSC-3 xenografted SCID mice.The results of the current study confirmed the hypothesis that amphiphilic self-assembling peptides with in situ hydrogel forming properties can effectively act as topical drug delivery systems, achieving sustained drug release and satisfactory in vivo therapeutic efficacy.Η ανάπτυξη συστημάτων τοπικής και παρατεταμένης χορήγησης φαρμάκων είναι ιδιαίτερα επιθυμητή όταν απαιτείται στοχευμένη δράση στο σημείο της εφαρμογής για μεγάλο χρονικό διάστημα. Κατά τον τρόπο αυτό επιτυγχάνονται τοπικά υψηλές συγκεντρώσεις της χορηγούμενης δραστικής ουσίας, εξασφαλίζοντας παρατεταμένη δράση με αποτέλεσμα να αποφεύγεται η εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών εξαιτίας της μη εκλεκτικής κατανομής της δραστικής ουσίας σε υγιείς ιστούς και όργανα και να μειώνεται η συχνότητα χορήγησης. Τα χαρακτηριστικά αυτά συμβάλλουν στη βελτίωση της συμμόρφωσης των ασθενών η οποία αποτελεί σημαντική παράμετρο για την επίτευξη ικανοποιητικής θεραπευτικής αποτελεσματικότητας.Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η ανάπτυξη ενός συστήματος τοπικής και παρατεταμένης χορήγησης φαρμάκων και η in vivo αξιολόγηση της θεραπευτικής του αποτελεσματικότητας. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκαν ως φορείς φαρμάκων αμφίφιλα πεπτίδια αυτοσυναρμογής τα οποία έχουν την ικανότητα να σχηματίζουν in situ υδροπηκτές παρουσία βιολογικών υγρών. Η μελέτη επικεντρώθηκε στην αξιολόγηση των πεπτιδικών υδροπηκτών ως φορέων φαρμάκων για δύο διαφορετικές οδούς χορήγησης. Οι πεπτιδικές υδροπηκτές με αλληλουχίες αμινοξέων ac-(RADA)4-CONH2 και ac-(IEIK)3I-CONH2 αξιολογήθηκαν ως συστήματα οφθαλμικής χορήγησης του μηλεϊνικού άλατος της τιμολόλης, ενός β-αποκλειστή που χρησιμοποιείται στη θεραπευτική αντιμετώπιση του γλαυκώματος και χαρακτηρίστηκαν ως προς τη μικροδομή και τις μηχανικές τους ιδιότητες. Η διάχυση της τιμολόλης από τις πεπτιδικές υδροπηκτές και διαμέσου κερατοειδούς χιτώνα που απομονώθηκε από χοίρο μελετήθηκε in vitro και ex vivo, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα των πεπτιδικών υδροπηκτών ως φορέων της τιμολόλης αξιολογήθηκε in vivo έπειτα από τοπική ενστάλαξη σε πειραματικό μοντέλο κουνελιών με την πραγματοποίηση φαρμακοδυναμικής και φαρμακοκινητικής μελέτης καθώς και ιστολογικών μελετών. Η πεπτιδική υδροπηκτή ac-(RADA)4-CONH2 μελετήθηκε επιπλέον ως φορέας τοπικής χορήγησης των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων κουρκουμίνη και δοξορουβικίνη για τη θεραπευτική αντιμετώπιση μιας επιθετικής μορφής καρκίνου του εγκεφάλου, του γλοιοβλαστώματος. Οι μηχανικές ιδιότητες του συστήματος αξιολογήθηκαν με ρεολογικές μελέτες και η κινητική αποδέσμευσης των δραστικών ουσιών από την υδροπηκτή προσδιορίστηκε in vitro σε ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών. Ο χωρικός εντοπισμός των δραστικών ενώσεων στο τρισδιάστατο δίκτυο της υδροπηκτής μελετήθηκε με συνεστιακή μικροσκοπία σάρωσης και η αποτελεσματικότητα του συστήματος να αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη αξιολογήθηκε in vitro σε ανθρώπινα κύτταρα γλοιοβλαστώματος U-87 MG. Η περαιτέρω ενίσχυση της αντικαρκινικής δράσης του συστήματος διερευνήθηκε έπειτα από τον ταυτόχρονο εγκλωβισμό της δοξορουβικίνης και της κουρκουμίνης στην πεπτιδικήυδροπηκτή και σε διαφορετικές αναλογίες συγκεντρώσεων σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου κεφαλής και τραχήλου. Η in vivo αποτελεσματικότητα της σύστασης με τη βέλτιστη in vitro κυτταροτοξική δράση αξιολογήθηκε σε ανοσοανεπαρκή ποντίκια ξενιστές καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, κατόπιν τοπικής χορήγησης στον όγκο. Τα μορφολογικά και ανατομικά χαρακτηριστικά των όγκων αξιολογήθηκαν με υπολογιστική τομογραφία μικροεστίασης (μCT).Τα αποτελέσματα της μελέτης αξιολόγησης της πεπτιδικής υδροπηκτής ως σύστημα οφθαλμικής χορήγησης της τιμολόλης υποδεικνύουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του συστήματος να ενισχύει τη βιοδιαθεσιμότητα της χορηγούμενης τιμολόλης, επιτυγχάνοντας ταυτόχρονα παρατεταμένη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Τα αποτελέσματα της μελέτης αξιολόγησης της πεπτιδικής υδροπηκτής ως σύστημα τοπικής χορήγησης της κουρκουμίνης και της δοξορουβικίνης υποδεικνύουν την ικανότητα της υδροπηκτής να εξασφαλίζει παρατεταμένη αποδέσμευση των εγκλωβισμένων χημειοθεραπευτικών ενώσεων και ενίσχυση της ενδοκυττάριας πρόσληψης της δοξορουβικίνης από καρκινικά κύτταρα γλοιοβλαστώματος. Η συνεργιστική χημειοθεραπευτική αποτελεσματικότητα της πεπτιδικής υδροπηκτής ως συστήματος συγχορήγησης της δοξορουβικίνης και της κουρκουμίνης επιβεβαιώθηκε in vitro σε καρκινικά κύτταρα κεφαλής και τραχήλου με την ενίσχυση της κυτταρικής απόπτωσης σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από τη μέση ανασταλτική συγκέντρωση εκάστοτε δραστικής ουσίας και in vivo επιφέροντας σημαντική μείωση του μεγέθους των όγκων, έπειτα από τοπική χορήγηση σε ανοσοανεπαρκή ποντίκια ξενιστές.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή επιβεβαιώθηκε η υπόθεση ότι αμφίφιλα πεπτίδια αυτοσυναρμογής με ικανότητα in situ σχηματισμού υδροπηκτών παρουσία βιολογικών υγρών δρουν αποτελεσματικά ως συστήματα τοπικής χορήγησης φαρμάκων εξασφαλίζοντας παρατεταμένη αποδέσμευση και ικανοποιητική θεραπευτική αποτελεσματικότητα

Squirearchy and revollution: the economy off struggle (1821-1824)

The inclusion and participation of the necessary leaders in the revolution is equivalent to their active presence in the administrative, military and, above all, economic mechanisms of the Struggle for Independence. The advanced heads took over the management of the multi-layered Game. The organization, administration, recruitment and leadership of the armed forces, the supply of food and war material constituted their fields of action. At the same time, in the revolutionary reality, contradictions emerged between the opponents and the new protagonists of the war that led to the civil conflict.Η ένταξη και συμμετοχή των προυχοντικών αρχόντων στην επανάσταση ισοδυναμεί με την ενεργό παρουσία τους στους διοικητικούς, στρατιωτικούς και, κυρίως, οικονομικούς μηχανισμούς του Αγώνα της Ανεξαρτησίας. Οι προυχοντικές κεφαλές ανέλαβαν την επιμελητεία του Αγώνα πολυεπίπεδα. Η οργάνωση, η διοίκηση, η στρατολόγηση και αρχηγεσία των ένοπλων σωμάτων, η προμήθεια με στρατιωτικό υλικό αποτέλεσαν τα πεδία δράσης τους. Ταυτόχρονα, στην επαναστατική πραγματικότητα, αναδύθηκαν οι αντιθέσεις και αντιπαραθέσεις ανάμεσα στους προύχοντες και τους νέους πρωταγωνιστές του πολέμου που οδήγησαν στην εμφύλια διαμάχη

Chemotherapeutic Delivery from a Self-Assembling Peptide Nanofiber Hydrogel for the Management of Glioblastoma

Abstract Purpose Localized chemotherapy has gained significant impetus for the management of malignant brain tumors. In the present study, we appraised the versatility of an in-situ gel forming self-assembling peptide, ac-(RADA)4-CONH2, as a biocompatible delivery depot of the chemotherapeutic drug doxorubicin (DOX) and the anticancer agent curcumin (CUR), respectively. Methods The morphology and mechanical properties of ac-(RADA)4-CONH2 were assessed with scanning electron microscopy (SEM) and rheological studies. The in vitro drug release from ac-(RADA)4-CONH2 was monitored in phosphate-buffered saline pH 7.4. Distribution of the fluorescent actives within the peptide matrix was visualized with confocal laser scanning microscopy (CLSM). The in vitro biological performance of the ac-(RADA)4-CONH2-DOX and ac-(RADA)4-CONH2-CUR was evaluated on the human glioblastoma U-87 MG cell line. Results SEM studies revealed that the ac-(RADA)4-CONH2 hydrogel contains an entangled nanofiber network. Rheology studies showed that the more hydrophobic CUR resulted in a stiffer hydrogel compared with ac-(RADA)4-CONH2 and ac-(RADA)4-CONH2-DOX, due to the interaction of CUR with the hydrophobic domains of the peptide nanofibers as confirmed by CLSM. In vitro release studies showed a complete DOX release from ac-(RADA)4-CONH2 within 4 days and a prolonged release for ac-(RADA)4-CONH2-CUR over 20 days. An increased cellular uptake and a higher cytotoxic effect were observed for ac-(RADA)4-CONH2-DOX, compared with DOX solution. Higher levels of early apoptosis were observed for the cells treated with the ac-(RADA)4-CONH2-CUR, compared to CUR solution. Conclusions The current findings highlight the potential utility of the in-situ depot forming ac-(RADA)4-CONH2 hydrogel for the local delivery of both water soluble and insoluble chemotherapeutic drugs

Structural Characteristics and Improved Thermal Stability of HDPE/Calcium Pimelate Nanocomposites

In the present research work, calcium pimelate (CaPim) was synthesized and investigated as an additive for high-density polyethylene (HDPE). HDPE/CaPim nanocomposites were prepared by melt-mixing, with CaPim content ranging from 0.1% to 1%, affording white homogeneous materials. The chemical structure of the nanocomposites and the incorporation of CaPim was confirmed by infrared spectroscopy. The surficial morphology and the additive distribution were examined by scanning electron microscopy. Differential scanning calorimetry and X-ray diffraction measurements showed that the thermal transitions and crystal structure of HDPE are not affected by the incorporation of CaPim, while the mechanical properties are retained overall. This study focuses on the thermal degradation of HDPE nanocomposites, investigating the degradation mechanism and kinetic parameters through various analytical methods. Isoconversional techniques, including the Friedman method, Vyazovkin analysis, and Ozawa Flynn Wall analysis, were employed to calculate activation energies (Eα). The degradation mechanism and kinetic triplet were determined based on a multivariate non-linear regression method (model-fitting). Finally, the presence of a CaPim additive was shown to increase the Eα of thermal degradation, consistent with the calculated dependence of Eα on the degree of conversion and the improved thermal stability of the HDPE matrix